Аннотация
Введение. Расширение применения генно-инженерных биологических препаратов, таргетных синтетических препаратов и других видов иммуносупрессивной терапии (ИСТ) повышает значение обследования на туберкулезную инфекцию (ТБИ) у пациентов с риском развития туберкулеза. Антиген-специфические кожные тесты (АСКТ) на основе белков ESAT-6 и CFP-10 представляют новый класс иммунологических методов, сочетающих специфическую антигенную основу с организационным форматом кожной пробы. Цель обзора: обобщить данные о молекулярно-иммунологических основах АСКТ Mycobacterium tuberculosis (TBST), их диагностических возможностях и ограничениях, а также определить место этих методов в комплексном обследовании пациентов перед началом биологической, таргетной и ИСТ. Материал и методы. Проведен нарративный обзор публикаций, представленных в базах PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary, а также документов ВОЗ и профессиональных клинических рекомендаций. Рассматривались работы, посвященные молекулярным свойствам антигенов ESAT-6 и CFP-10, диагностической эффективности туберкулиновой кожной пробы, тестов на высвобождение интерферона-γ и АСКТ, а также риску туберкулеза при лекарственной иммуносупрессии. Основной период поиска составил 2015 – 2026 гг.; дополнительно учитывались более ранние фундаментальные исследования. Результаты. Антигены ESAT-6 и CFP-10 кодируются генами региона RD1 и секретируются системой ESX-1, связанной с вирулентностью Mycobacterium tuberculosis complex. Отсутствие функционального региона RD1 у вакцинных штаммов M. bovis BCG повышает специфичность основанных на этих антигенах методов по сравнению с туберкулиновой пробой. К тестам класса TBST, оцененным ВОЗ, относятся Cy-Tb, ранее обозначавшийся как C-Tb, C-TST и применяемый в Российской Федерации аллерген туберкулезный рекомбинантный на основе комплекса ESAT-6/CFP-10. TBST выявляют антиген-специфический клеточный иммунный ответ, однако не позволяют самостоятельно различить не позволяет самостоятельно различить инфицирование и заболевание туберкулезом. При выраженной иммуносупрессии отрицательный результат кожного теста может быть связан со снижением Т-клеточной реактивности. Результаты TBST должны оцениваться совместно с клиническими, эпидемиологическими, лучевыми и лабораторными данными. Заключение. АСКТ могут использоваться как один из компонентов комплексного обследования пациентов перед назначением биологической, таргетной терапии и ИСТ. Выбор метода и интерпретация результата должны учитывать клинико-эпидемиологический риск, выраженность иммунных нарушений, характер предполагаемой терапии и требования национальных клинических алгоритмов.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/uwarwu Д.А. Кудлай(1–3), Е.А. Бородулина(2), Е.А. Амосова(2), М.А. Львова(2)
1-ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 2ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская
Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, 1; 3-ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Российская Федерация, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24; 4ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 443099, Самара, ул. Чапаевская, д. 99
Литература
1. Cantini F., Nannini C., Niccoli L., Iannone F., Delogu G., Garlaschi G. et al. Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practice. Autoimmun Rev. 2015; 14 (6): 503–9. DOI: 10.1016/j.autrev.2015.01.011
2. Павлова В.Ю., Иванова С.А., Ганюкова Н.Г. Применение генно-инженерных биологических препаратов в терапии бронхиальной астмы. Лечащий Врач. 2025; 10 (28): 18–23. DOI: 10.51793/OS.2025.28.10.002 [Pavlova V.Yu., Ivanova S.A., Ganyukova N.G. Application of genetically engineered biological drugs in the treatment of bronchial asthma. Lechashchiy Vrach. 2025; 10 (28): 18–23. DOI: 10.51793/OS.2025.28.10.002 (in Russian)]
3. Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Амосова Е.А. и др. Проблемы иммуносупрессивной терапии ревматологических заболеваний при рисках туберкулезной инфекции. Врач. 2026; 37 (4): 37–40. DOI:10.29296/25877305-2026-04-06 [Borodulina E.A., Kudlay D.A., Amosova E.A. et al. Problems of immunosuppressive therapy for rheumatic diseases in the context of tuberculosis infection risks. Doctor. 2026; 37 (4): 37–40. DOI:10.29296/25877305-2026-04-06. (in Russian)]
4. Winthrop K.L., Cohen S.B., Crow M.K. et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016; 75 (6): 1133–8. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207319
5. Krutikov M., Faust L., Nikolayevskyy V., Hamada Y., Gupta R.K., Cirillo D. et al. The diagnostic performance of novel skin-based in-vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ release assays: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2022; 22 (2): 250–64. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00261-9
6. Hsu T. et al. The primary mechanism of attenuation of bacillus Calmette–Guérin is a loss of secreted lytic function required for invasion of lung interstitial tissue. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (21): 12420–5. DOI: 10.1073/pnas.1635213100
7. Guinn K.M. et al. Individual RD1-region genes are required for export of ESAT-6/CFP-10 and for virulence of Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol. 2004; 51 (2): 359–70. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2003.03844.x
8. Arend S.M., van Meijgaarden K.E., de Boer K. et al. Tuberculin skin testing and in vitro T cell responses to ESAT-6 and culture filtrate protein 10 after infection with Mycobacterium marinum or M. kansasii. J. Infect Dis. 2002; 186 (12): 1797–807. DOI: 10.1086/345760.
9. Fragoulis G.E., Nikiphorou E., Dey M., Zhao S.S., Courvoisier D.S., Arnaud L. et al. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023; 82 (6): 742–53. DOI: 10.1136/ard-2022-223335
10. Hamada Y., Cirillo D.M., Matteelli A. et al. World Health Organization guidelines on tuberculosis antigen-based skin tests. Eur. Respir J. 2023; 61 (3): 2202084. DOI: 10.1183/13993003.02084-2022
11. Кудлай Д.А. Гибридные белки CFP10 и ESAT6. Путь от разработки молекулы до скрининга населения на туберкулезную инфекцию. Иммунология. 2021; 42 (2): 166–74. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-166-174 [Kudlay D.A. Hybrid CFP10 and ESAT6 proteins. The path from molecule development to population screening for tuberculosis infection. Immunology. 2021; 42 (2): 166–74. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-166-174 (in Russian)]
12. Andersen P., Munk M.E., Pollock J.M., Doherty T.M. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet. 2000; 356 (9235): 1099–104. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02742-2
13. Aggerbeck H., Giemza R., Joshi P., Tingskov P.N., Hoff S.T., Boyle J. et al. Randomised clinical trial investigating the specificity of a novel skin test (C-Tb) for diagnosis of M. tuberculosis infection. PLoS One. 2013; 8 (5): e64215. DOI: 10.1371/journal.pone.0064215
14. Ruhwald M., Aggerbeck H., Gallardo R.V., Hoff S.T., Villate J.I., Borregaard B. et al. Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection. Lancet Respir Med. 2017; 5 (4): 259–68. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30436-2
15. Singh M., Hussain T., Modi B. et al. Diagnostic accuracy and safety of Cy-Tb for detection of tuberculosis infection: a multicentric study from India. Indian J. Med. Res. 2026; 163 (3): 309–18. DOI: 10.25259/IJMR_1794_2025.
16. Xu M. et al. Sensitivity, specificity, and safety of a novel ESAT6-CFP10 skin test for tuberculosis infection in Chinese adults. Clin Infect Dis. 2022; 74 (4): 668–77. DOI: 10.1093/cid/ciab472.
17. Lu P. et al. Evaluation of ESAT6-CFP10 skin test for Mycobacterium tuberculosis infection among persons living with HIV. J. Clin. Microbiol. 2023; 61: e01816-22. DOI: 10.1128/jcm.01816-22
18. Lu P. et al. Evaluation of latent tuberculosis infection using the ESAT6-CFP10 skin test among international freshmen with diverse skin tones. China CDC Wkly. 2024; 6 (35): 896–900. DOI: 10.46234/ccdcw2024.191
19. Старшинова А.А., Кудлай Д.А., Довгалюк И.Ф., Басанцова Н.Ю., Зинченко Ю.С., Яблонский П.К. Эффективность применения новых методов иммунодиагностики туберкулезной инфекции в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019; 98 (4): 229–35. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-229-235 [Starshinova A.A., Kudlay D.A., Dovgalyuk I.F., Basantsova N.Yu., Zinchenko Yu.S., Yablonsky P.K. Effectiveness of new immunodiagnostic methods for tuberculosis infection in the Russian Federation. Pediatria. 2019; 98 (4): 229–35. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-229-235 (in Russian)].
20. Русских О.Е., Савинцева Е.В., Кудлай Д.А., Докторова Н.П., Сысоев П.Г. Кожный тест на основе антигенов Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) для выявления туберкулезной инфекции в мировой практике. Пульмонология. 2023; 33 (4): 559–67. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-559-567 [Russkikh O.E., Savintseva E.V., Kudlay D.A., Doktorova N.P., Sysoev P.G. Skin test based on Mycobacterium tuberculosis antigens ESAT-6 and CFP-10 for tuberculosis infection detection in global practice. Pulmonology. 2023; 33 (4): 559–67. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-559-567 (in Russian)].
21. Kritski A., Conceição C., Oliveira M. et al. Diagnostic accuracy and safety of Diaskintest® compared with the tuberculin skin test for detecting tuberculosis infection in BCG-vaccinated Brazilian adults. Front Med (Lausanne). 2026; 13: 1736211. DOI: 10.3389/fmed.2026.1736211.
22. Arend S.M., de Haas P., Leyten E., Rosenkrands I., Rigouts L., Andersen P. et al. ESAT-6 and CFP-10 in clinical versus environmental isolates of Mycobacterium kansasii. J. Infect Dis. 2005; 191 (8): 1301–10. DOI: 10.1086/428903
23. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diagnosis – tests for tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization; 2022. ISBN 978-92-4-005608-4.
24. Peng L. et al. Diagnostic accuracy of Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests: a systematic review and network meta-analysis. Pathogens. 2024; 13 (12): 1050. DOI: 10.3390/pathogens13121050
25. Solovic I., Sester M., Gomez-Reino J.J., Rieder H.L., Ehlers S., Milburn H.J. et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010; 36 (5): 1185–206. DOI: 10.1183/09031936.00028510
26. Dobler C.C. Biologic agents and tuberculosis. Microbiol Spectr. 2016; 4 (6). DOI: 10.1128/microbiolspec.TNMI7-0026-2016
27. Литвинова М.А., Буланов Н.М., Новиков П.И. и др. Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов: факторы риска, структура и профилактика. Клин фармакол тер 2024; 33 (3): 67–73. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-3-67-73 [Litvinova M, Bulanov N, Novikov P et al. Infectious complications of immunosuppressive treatment for ANCA-associated vasculitis: risk factors, types and prevention. Clin. Pharmacol.Ther. 2024; 33 (3): 67–73. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-3-67-73 (in Russian)]
28. Winthrop K.L. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13 (4): 234–43. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.23
29. Song Y., Lee J., Jo J. et al. Comparison of active tuberculosis occurrence associated with Janus kinase inhibitors and biological DMARDs in rheumatoid arthritis. RMD Open 2024; 10: e003946. DOI: 10.1136/rmdopen-2023-003946
30. Roberts E.T. et al. Latent tuberculosis screening among new users of a biologic or targeted synthetic DMARD: gaps in screening overall and among Janus kinase inhibitors. Arthritis Care Res. 2024; 76 (7): 1037–44. DOI: 10.1002/acr.25318