Аннотация
Актуальность. Современные подходы к обнаружению циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и клеточно-свободной ДНК (cfDNA) демонстрируют высокий потенциал для повышения точности молекулярной диагностики опухолей и требуют комплексного анализа всех этапов – от особенностей биологии фрагментов до методов вычислительной обработки данных. Результаты. В настоящем обзоре систематизированы ключевые биологические, преданалитические, лабораторные и биоинформатические факторы, определяющие чувствительность жидкой биопсии. Детально рассмотрены параметры, влияющие на сохранность и представительность cfDNA, включая размерный профиль фрагментов, влияние апоптоза и некроза, а также вариабельность концентрации ДНК в зависимости от типа опухоли и стадии заболевания. Особое внимание уделено стратегиям, которые позволяют существенно улучшить детекцию низкофракционных мутаций даже при минимальной опухолевой нагрузке. Сюда относятся оптимизация процессов выделения нуклеиновых кислот, применение уникальных молекулярных идентификаторов, глубокое таргетное секвенирование, а также комбинирование данных разных технологических платформ. Показано, что прогресс в методах очистки и стабилизации образцов, совершенствование NGS-платформ и внедрение алгоритмов машинного обучения являются критическими условиями для повышения точности, надежности и воспроизводимости результатов. Дополнительно обсуждаются подходы к интеграции мультиомных данных и применение продвинутых статистических моделей, позволяющих уменьшить уровень фоновых ошибок и повысить специфичность анализа. Заключение. Полученные выводы подчеркивают значимость комплексного внедрения этих технологий для ускорения трансляции жидкой биопсии в клиническую практику, расширения ее диагностических возможностей и более раннего выявления опухолевых заболеваний.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/xpiivz
А.И. Асельдерова(1), А.М. Магарамов(1), А.Г. Гусейнов(1),
Г-Д.Э. Юзбеков(1), Д.Д. Мерзленко(2), Э.А. Юсупова(1), П.Р. Мусаева(1),
1-ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России,
Российская Федерация, 367000, Махачкала, пл. Ленина, 1; 2-ФГБОУ ВО «Воронежский
государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России,
Российская Федерация, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10
Литература
. Залетаев Д.В., Стрельников В.В., Немцова М.В., Бабенко О.В., Кузнецова Е.Б., Землякова В.В., Кекеева Т.В. и др. Структурно-функциональный анализ опухолевых геномов и разработка тест-систем для ранней диагностики, прогноза течения и оптимизации терапии злокачественных новообразований. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013; 68 (9): 7–14. [Zaletaev D.V., Strel’nikov V.V., Nemtsova M.V., Babenko O.V., Kuznetsova E.B., Zemlyakova V.V., Kekeeva T.V. et al. Structural and functional analysis of tumor genomes and development of test systems for early diagnosis, prognosis and optimization of therapy of malignant neoplasms. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2013; 68 (9): 7–14 (in Russian)].
2. Пасечникова Е.А., Бодня В.Н., Шаров С.В., Кадомцев Д.В., Георгиева А.Ю., Стукань А.И. Жидкостная биопсия: современное состояние проблемы. Инновационная медицина Кубани. 2021; 3: 57–63. DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63. [Pasechnikova E.A., Bodnya V.N., Sharov S.V., Kadomtsev D.V., Georgieva A.Yu., Stukan A.I. Liquid biopsy: current state of the problem. Innovatsionnaya meditsina Kubani. 2021; 3: 57–63 (in Russian)].
3. Джон Дж.К., Фавалоро Э.Дж., Остин С., Ислам З., Сантакумар А.Б. От ошибок к совершенству: путь повышения качества преаналитического этапа в лабораторной диагностике. Литературный обзор. Лабораторная служба. 2025; 14 (3): 46–63. [Dzhon J.K., Favaloro E.J., Ostin S., Islam Z., Santakumar A.B. From errors to perfection: the path to improving the quality of the preanalytical phase in laboratory diagnostics. Literature review. Laboratornaya sluzhba. 2025; 14 (3): 46–63 (in Russian)].
4. Янус Г.А., Лайдус Т.А., Мартьянов А.С., Алексахина С.Н., Кулигина Е.С., Имянитов Е.Н. Жидкостная биопсия как универсальный метод ранней ДНК-диагностики онкологических заболеваний: проблемы, подходы, решения. Вопросы онкологии. 2021; 67 (5): 593–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-5-593-599. [Yanus G.A., Laydus T.A., Martyanov A.S., Aleksakhina S.N., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Liquid biopsy as a universal method for early DNA diagnosis of oncological diseases: problems, approaches, solutions. Voprosy onkologii. 2021; 67 (5): 593–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-5-593-599. (in Russian)].
5. Кулигина Е.Ш., Янус Г.А., Мартьянов А.С., Горгуль Ю.А., Степанова Е.О., Моисеенко Ф.В., Имянитов Е.Н. Циркулирующие опухолевые ДНК как экспресс-маркер эффективности таргетной терапии и химиотерапии. Вопросы онкологии. 2023; 69 (5): 796–804. DOI: 10.37469/0507-3758-2023-69-5-796-804. [Kuligina E.Sh., Yanus G.A., Martyanov A.S., Gorgul Yu.A., Stepanova E.O., Moiseenko F.V., Imyanitov E.N. Circulating tumor DNA as an express marker of the effectiveness of targeted therapy and chemotherapy. Voprosy onkologii. 2023; 69 (5): 796–804. DOI: 10.37469/0507-3758-2023-69-5-796-804. (in Russian)].
6. Кононенко И.Б., Филиппова М.Г., Снеговой А.В., Гуторов С.Л. Перспектива использования жидкостной биопсии в диагностике и лечении опухолей невыявленной первичной локализации. Успехи молекулярной онкологии. 2020; 7 (4): 10–9. [Kononenko I.B., Filippova M.G., Snegovoy A.V., Gutorov S.L. Prospects for the use of liquid biopsy in the diagnosis and treatment of cancers of unknown primary. Uspekhi molekulyarnoy onkologii. 2020; 7 (4): 10–9 (in Russian)].
7. Wan Y., Liu B., Lei H., Zhang B., Wang Y., Huang H., Chen S. et al. Nanoscale extracellular vesicle-derived DNA is superior to circulating cell-free DNA for mutation detection in early-stage non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018; 29 (12): 2379–83. DOI: 10.1093/annonc/mdy458.
8. Lázaro-Ibáñez E., Lässer C., Shelke G.V., Crescitelli R., Jang S.C., Cvjetkovic A., Garcia-Rodriguez A. et al. DNA analysis of low- and high-density fractions defines heterogeneous subpopulations of small extracellular vesicles based on their DNA cargo and topology. J. Extracell Vesicles. 2019; 8 (1): 1656993. DOI: 10.1080/20013078.2019.1656993.
9. Zill O.A., Banks K.C., Fairclough S.R., Mortimer S.A., Vowles J.V., Mokhtari R., Gandara D.R. et al. The landscape of actionable genomic alterations in cell-free circulating tumor DNA from 21,807 advanced cancer patients. Clin Cancer Res. 2018; 24 (15): 3528–38. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3837.
10. Sacher A.G., Paweletz C., Dahlberg S.E., Alden R.S., O’Connell A., Feeney N., Mach S.L. et al. Prospective validation of rapid plasma genotyping for the detection of EGFR and KRAS mutations in advanced lung cancer. JAMA Oncol. 2016; 2 (8): 1014–22. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0173.
11. Lam V.K., Zhang J., Wu C.C., Tran H.T., Li L., Diao L., Wang J. et al. Genotype-specific differences in circulating tumor DNA levels in advanced NSCLC. J. Thorac Oncol. 2021; 16 (4): 601–9. DOI: 10.1016/j.jtho.2020.12.011.
12. Aggarwal C., Thompson J.C., Black T.A., Katz S.I., Fan R., Yee S.S., Chien A.L. et al. Clinical implications of plasma-based genotyping with the delivery of personalized therapy in metastatic non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2019; 5 (2): 173–80. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4305.
13. Hu Z., Chen H., Long Y., Li P., Gu Y. The main sources of circulating cell-free DNA: apoptosis, necrosis and active secretion. Crit Rev Oncol Hematol. 2021; 157: 103166. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.103166.
14. Mouliere F., Chandrananda D., Piskorz A.M., Moore E.K., Morris J., Ahlborn L.B., Mair R. et al. Enhanced detection of circulating tumor DNA by fragment size analysis. Sci Transl Med. 2018; 10: eaat4921. DOI: 10.1126/scitranslmed.aat4921.
15. Kim V., Guberina M., Bechrakis N.E., Lohmann D.R., Zeschnigk M., Le Guin C.H.D. Release of cell-free tumor DNA in the plasma of uveal melanoma patients under radiotherapy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023; 64: 35. DOI: 10.1167/iovs.64.13.35.
16. De Bruyn D.P., van Poppelen N.M., Brands T., van den Boom S.C., Eikenboom E., Wagner A., van Veghel-Plandsoen M.M. et al. Evaluation of circulating tumor DNA as a liquid biomarker in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024; 65: 11. DOI: 10.1167/iovs.65.2.11.
17. Wolf J., Franco J.A., Yip R., Dabaja M.Z., Velez G., Liu F., Bassuk A.G. et al. Liquid biopsy proteomics in ophthalmology. J. Proteome Res. 2024; 23: 511–22. DOI: 10.1021/acs.jproteome.3c00756.
18. Velez G., Nguyen H.V., Chemudupati T., Ludwig C.A., Toral M., Reddy S., Mruthyunjaya P. et al. Liquid biopsy proteomics of uveal melanoma reveals biomarkers associated with metastatic risk. Mol Cancer. 2021; 20: 39. DOI: 10.1186/s12943-021-01336-4.
19. Provencio M., Serna-Blasco R., Franco F., Calvo V., Royuela A., Auglytė M., Sánchez-Hernández A. et al. Analysis of circulating tumour DNA to identify patients with epidermal growth factor receptor-positive non-small cell lung cancer who might benefit from sequential tyrosine kinase inhibitor treatment. Eur. J. Cancer. 2021; 149: 61–72. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.031.
20. Greytak S.R., Engel K.B., Parpart-Li S., Murtaza M., Bronkhorst A.J., Pertile M.D., Moore H.M. Harmonizing cell-free DNA collection and processing practices through evidence-based guidance. Clin. Cancer Res. 2020; 26: 3104–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3015.
21. Lampignano R., Neumann M.H.D., Weber S., Kloten V., Herdean A., Voss T., Groelz D. et al. Multicenter evaluation of circulating cell-free DNA extraction and downstream analyses for the development of standardized (pre)analytical workflows. Clin. Chem. 2020; 66: 149–60. DOI: 10.1373/clinchem.2019.306837.
22. Pérez-Barrios C., Nieto-Alcolado I., Torrente M., Jiménez-Sánchez C., Calvo V., Gutierrez-Sanz L., Palka M. et al. Comparison of methods for circulating cell-free DNA isolation using blood from cancer patients: impact on biomarker testing. Transl Lung Cancer Res. 2016; 5 (6): 665–72. DOI: 10.21037/tlcr.2016.12.03.
23. Liangsupree T., Multia E., Riekkola M.L. Modern isolation and separation techniques for extracellular vesicles. J Chromatogr A. 2021; 1636: 461773.
24. Veerman R.E., Teeuwen L., Czarnewski P., Güclüler Akpinar G., Sandberg A., Cao X., Pernemalm M. et al. Molecular evaluation of five different isolation methods for extracellular vesicles reveals different clinical applicability and subcellular origin. J Extracell Vesicles. 2021; 10 (9): e12128. DOI: 10.1002/jev2.12128.
25. Danesi R., Lo Y.M.D., Oellerich M., Beck J., Galbiati S., Del Re M., Lianidou E. et al. What do we need to obtain high quality circulating tumor DNA (ctDNA) for routine diagnostic test in oncology? Considerations on pre-analytical aspects by the IFCC Working Group CfDNA. Clin Chim Acta. 2021; 520: 168–71. DOI: 10.1016/j.cca.2021.05.033.
26. Zhang B., Niu X., Zhang Q., Wang C., Liu B., Yue D., Li C. et al. Circulating tumor DNA detection is correlated to histologic types in patients with early-stage non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2019; 134: 108–16. DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.05.034.
27. Chabon J.J., Hamilton E.G., Kurtz D.M., Esfahani M.S., Moding E.J., Stehr H., Schroers-Martin J. et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer detection. Nature. 2020; 580 (7802): 245–51. DOI: 10.1038/s41586-020-2140-0.
28. Giroux Leprieur E., Herbretau G., Dumenil C., Julie C., Giraud V., Labrune S., Dumoulin J. et al. Circulating tumor DNA evaluated by next-generation sequencing is predictive of tumor response and prolonged clinical benefit with nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Oncoimmunology. 2018; 7 (5): e1424675. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1424675.
29. van der Pol Y., Mouliere F. Toward the early detection of cancer by decoding the epigenetic and environmental fingerprints of cell-free DNA. Cancer Cell. 2019; 36: 350–68.
30. Marsavela G., McEvoy A.C., Pereira M.R., Reid A.L., Al-Ogaili Z., Warburton L., Khattak M.A. et al. Detection of clinical progression through plasma ctDNA in metastatic melanoma patients: a comparison to radiological progression. Br. J. Cancer. 2022; 126 (3): 401–8. DOI: 10.1038/s41416-021-01507-6.
31. Reece M., Saluja H., Hollington P., Karapetis C.S., Vatandoust S., Young G.P., Symonds E.L. The use of circulating tumor DNA to monitor and predict response to treatment in colorectal cancer. Front Genet. 2019; 10: 1118. DOI: 10.3389/fgene.2019.01118.
32. Goldberg S.B., Narayan A., Kole A.J., Decker R.H., Teysir J., Carriero N.J., Lee A. et al. Early assessment of lung cancer immunotherapy response via circulating tumor DNA. Clin. Cancer Res. 2018; 24 (8): 1872–80. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1341.
33. Parikh A.R., Van Seventer E.E., Siravegna G., Hartwig A.V., Jaimovich A., He Y., Kanter K. et al. Minimal residual disease detection using a plasma-only circulating tumor DNA assay in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2021; 27 (20): 5586–94. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0410.
34. Cescon D.W., Bratman S.V., Chan S.M., Siu L.L. Circulating tumor DNA and liquid biopsy in oncology. Nat Cancer. 2020; 1 (3): 276–90. DOI: 10.1038/s43018-020-0043-5.
35. Merker J.D., Oxnard G.R., Compton C., Diehn M., Hurley P., Lazar A.J., Lindeman N. et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. J. Clin. Oncol. 2018; 36 (16): 1631–41. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.8671.
36. Powles T., Assaf Z.J., Davarpanah N., Banchereau R., Szabados B.E., Yuen K.C., Grivas P. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. 2021; 595 (7867): 432–7. DOI: 10.1038/s41586-021-03642-9.
37. Yang A., Shao T.J., Bofill-De Ros X., Lian C., Villanueva P., Dai L., Gu S. AGO-bound mature miRNAs are oligouridylated by TUTs and subsequently degraded by DIS3L2. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2765. DOI: 10.1038/s41467-020-16533-w.
38. Magbanua M.J.M., Li W., Wolf D.M., Yau C., Hirst G.L., Swigart L.B., Newitt D.C. et al. Circulating tumor DNA and magnetic resonance imaging to predict neoadjuvant chemotherapy response and recurrence risk. NPJ Breast Cancer. 2021; 7 (1): 32. DOI: 10.1038/s41523-021-00239-3.
39. Magbanua M.J.M., Swigart L.B., Wu H.T., Hirst G.L., Yau C., Wolf D.M., Tin A. et al. Circulating tumor DNA in neoadjuvant-treated breast cancer reflects response and survival. Ann Oncol. 2021; 32 (2): 229–39. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.007.
40. Barefoot M.E., Loyfer N., Kiliti A.J., McDeed A.P., Kaplan T., Wellstein A. Detection of cell types contributing to cancer from circulating, cell-free methylated DNA. Front Genet. 2021; 12: 671057. DOI: 10.3389/fgene.2021.671057.
41. Gai W., Ji L., Lam W.K.J., Sun K., Jiang P., Chan A.W.H., Wong J. et al. Liver- and colon-specific DNA methylation markers in plasma for investigation of colorectal cancers with or without liver metastases. Clin. Chem. 2018; 64 (8): 1239–49. DOI: 10.1373/clinchem.2018.290304.
42. Kustanovich A., Schwartz R., Peretz T., Grinshpun A. Life and death of circulating cell-free DNA. Cancer Biol Ther. 2019; 20 (8): 1057–67. DOI: 10.1080/15384047.2019.1598759.
43. Provencio M., Torrente M., Calvo V., Pérez-Callejo D., Gutiérrez L., Franco F., Pérez-Barrios C. et al. Prognostic value of quantitative ctDNA levels in non-small cell lung cancer patients. Oncotarget. 2018; 9 (1): 488–94. DOI: 10.18632/oncotarget.22470.
44. Markus H., Contente-Cuomo T., Farooq M., Liang W.S., Borad M.J., Sivakumar S., Gollins S. et al. Evaluation of pre-analytical factors affecting plasma DNA analysis. Sci Rep. 2018; 8 (1): 7375. DOI: 10.1038/s41598-018-25810-0.
45. Wan J.C.M., Massie C., Garcia-Corbacho J., Mouliere F., Brenton J.D., Caldas C., Pacey S., Baird R., Rosenfeld N. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017; 17 (4): 223–38. DOI: 10.1038/nrc.2017.7.
46. Romero A., Jantus-Lewintre E., Garcia-Peláez B., Royuela A., Insa A., Cruz P., Collazo A. et al. Comprehensive cross-platform comparison of methods for non-invasive EGFR mutation testing: results of the RING observational trial. Mol Oncol. 2021; 15 (1): 43–56. DOI: 10.1002/1878-0261.12832.
47. Hu Q., Cheng Y., Jin Y. Circulating tumor DNA: current implementation issues and future perspectives in oncology. Cancer Biol Med. 2023; 20 (12): 919–36. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0372.
48. Rolfo C., Mack P., Scagliotti G.V., Aggarwal C., Arcila M.E., Barlesi F., Bivona T. et al. Liquid biopsy for advanced NSCLC: a consensus statement from the International Association for the Study of Lung Cancer. J. Thorac Oncol. 2021; 16 (10): 1647–62. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.06.017.
49. Тan W.Y., Yang C., Marei H.E., Althobaiti Y.S., Alduraywish S.A., El-Mesery M. Translation of epigenetics in cell-free DNA liquid biopsy for cancer detection. Clin Epigenetics. 2024; 16: 99. DOI: 10.1186/s13148-024-01750-8
50. Bao Y., Zhang D., Guo H., Ma W. Beyond blood: advancing the frontiers of liquid biopsy in oncology and personalized medicine. Cancer Sci. 2024; 115 (4): 1060–72. doi: 10.1111/cas.16097.
51. Dipasquale A., Pisapia P., Reduzzi C. Liquid biopsy through non-blood fluids: the show must go on. J. Liq Biopsy. 2024; 6: 100272. DOI: 10.1016/j.jlb.2024.100272.
52. Werner B., Warton K., Ford C.E. Transcending Blood—Opportunities for Alternate Liquid Biopsies in Oncology. Cancers (Basel). 2022; 14 (5): 1309. DOI: 10.3390/cancers14051309.
53. Richard F., Maetens M., Van Baelen K. et al. ctDNA detectability and representativeness in seven body liquids from patients with metastatic breast cancer. Nat Commun. 2025; 16: 10826. DOI: 10.1038/s41467-025-65838-1.
54. Chang S.-C., Wei Y.-F., Chen C.-Y. et al. Profiling Cell-Free DNA from Malignant Pleural Effusion for Oncogenic Driver Mutations in Patients with Treatment-Naive Stage IV Adenocarcinoma: A Multicenter Prospective Study. Mol Diagn Ther. 2024; 28 (6): 803–10. DOI: 10.1007/s40291-024-00736-8.
55. Wang H.-Y., Liao W.-Y., Ho C.-C. et al. Enhanced detection of actionable mutations in NSCLC through pleural effusion cell-free DNA sequencing: a prospective study. Eur. J. Cancer. 2025; 217: 115224. DOI: 10.1016/j.ejca.2025.115224.
56. Hickman R.A., Miller A.M., Arcila M.E. Cerebrospinal fluid: a unique source of circulating tumor DNA with broad clinical applications. Transl Oncol. 2023; 33: 101688. DOI: 10.1016/j.tranon.2023.101688.
57. Iser F., Hinz F., Hoffmann D.C. et al. Cerebrospinal Fluid cfDNA Sequencing for Classification of Central Nervous System Glioma. Clin. Cancer Res. 2024; 30 (14): 2974–85. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2907.
58. Salfer B., Li F., Wong D.T.W., Zhang L. Urinary Cell-Free DNA in Liquid Biopsy and Cancer Management. Clin Chem. 2022; 68 (12): 1493–501. DOI: 10.1093/clinchem/hvac122.
59. Werner B., Powell E., Duggan J. et al. Cell-free DNA from ascites identifies clinically relevant variants and tumour evolution in patients with advanced ovarian cancer. Mol Oncol. 2024; 18 (11): 2668–83. DOI: 10.1002/1878-0261.13710.60.
60. Baghban R., Roshangar L., Jahanban-Esfahlan R., Seidi K., Ebrahimi-Kalan A., Jaymand M., Kolahian S. et al. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance. Cell Commun Signal. 2020; 18 (1): 59. DOI: 10.1186/s12964-020-0530-4.
61. Heitzer E., Auinger L., Speicher M.R. Cell-free DNA and apoptosis: how dead cells inform about the living. Trends Mol Med. 2020; 26: 519–28.
62. Yan X., Su J., Wang Z. Revolution of circulating tumor DNA: from bench innovations to bedside implementations. Curr Issues Mol. Biol. 2025; 47 (6): 428. DOI: 10.3390/cimb47060428.
63. Pascual J., Attard G., Bidard F.C. et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2022; 33: 750–68.
64. Pantel K., Alix-Panabières C. Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2025; 22: 1–16. DOI: 10.1038/s41571-024-00970-4.
65. de Jager V.D., Giacomini P., Fairley J.A., Toledo R.A., Patton S.J., Joosse S.A., Koch C., Deans Z.C., Pantel K., Heitzer E., Schuuring E. Reporting of molecular test results from cell-free DNA analyses: expert consensus recommendations from the 2023 European Liquid Biopsy Society ctDNA Workshop. EBioMedicine. 2025; 114: 105636. DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.105636.
66. Ding S.C., Lo Y.M.D. Cell-free DNA fragmentomics in liquid biopsy. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (4): 978. DOI: 10.3390/diagnostics12040978.
67. Chan H.T., Chin Y.M., Nakamura Y., Low S.K. Clonal hematopoiesis in liquid biopsy: from biological noise to valuable clinical implications. Cancers (Basel). 2020; 12 (8): 2277. DOI: 10.3390/cancers12082277.
68. IARC / Global Cancer Observatory: GLOBOCAN 2022 World Fact Sheet.