Аннотация
Актуальность. Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARPi) стали важным достижением в лечении серозной карциномы яичников высокой степени злокачественности, ассоциированной с мутациями BRCA1/2 и других белков гомологичной рекомбинации. Препараты реализуют «синтетическую летальность» за счет нарушения репарации однонитевых разрывов ДНК, что в отсутствие функционирующей системы гомологичной рекомбинации приводит к накоплению двунитевых разрывов и гибели опухолевых клеток. Несмотря на доказанную эффективность PARPi, приобретенная резистентность ограничивает длительность ответа. Систематизация накопленных знаний о молекулярных механизмах и клинико-фармакологических свойствах PARPi необходима для поиска новых предикторов эффективности терапии, подходов к преодолению резистентности и других разработок в области таргетной терапии рака яичников. Цель. Обзор актуальных данных литературы для более глубокого понимания механизмов действия PARPi и развития резистентности опухоли. Материал и методы. В работе проанализированы публикации за последние 10 лет, посвященные изучению молекулярных механизмов действия PARPi в клетке, процессов, лежащих в основе резистентности к данной группе препаратов, представлены данные по фармакокинетике, а также краткий обзор основных рандомизированных клинических исследований PARPi. Для анализа литературы были использованы базы данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) и Google Scholar (https://scholar.google.com/). Поиск был проведен по таким ключевым словам как «PARP», «PARPi», «pharmacodynamics», «pharmacokinetics», «molecular mechanisms of action», «resistance», «phase III studies». В анализ включены экспериментальные статьи, раскрывающие детали молекулярных механизмов работы PARP и PARPi, обзорные работы, систематизирующие полученные данные, рандомизированные клинические исследования, подтверждающие эффективность применения PARPi в лечении пациенток с раком яичников и мутацией BRCA1/2 или дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), а также актуальные на март 2026 года отечественные и зарубежные рекомендации профессиональных сообществ. В анализ не включались описания клинических случаев применения PARPi, исследования применения PARPi при злокачественных новообразованиях других локализаций. Результаты. Представлены современные данные о принципах работы PARP в клетке, их участия в работе системы репарации одноцепочечных и двуцепочечных разрывов, механизм действия PARPi и вызываемые ими эффекты в злокачественном новообразовании. Освещены фармакодинамические и фармакокинетические свойства PARPi, доказательная база применения данных препаратов в клинической практике врачей-онкологов и возможные причины развития устойчивости к PARPi. Заключение. Дальнейшие исследования механизмов реализации эффекта PARPi в клетках, а также развития устойчивости опухоли к данным препаратам станут фундаментом для разработки комбинированных стратегий применения PARPi и позволят расширить возможности персонализированной терапии рака яичников.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/qaqedl
Е.И. Иванова(1, 2), А.Л. Чернышова(1, 2), В.Г. Сисакян(2), С.Н. Тамкович(1, 2(
1-НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина Минздрава России, Российская Федерация, 630055, Новосибирск,
ул. Речкуновская, 15; 2-ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный
университет» Минобрнауки России, Российская Федерация, 630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 1
Литература
Siegel R.L., Giaquinto A.N., Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024; 74 (1): 12–49. DOI: 10.3322/caac.21820
. Kulkarni S., Seneviratne N., Tosun Ç., Madhusudan S. PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms of resistance and implications to therapy. DNA Repair (Amst). 2025; 149: 103830. DOI: 10.1016/j.dnarep.2025.103830
. Sambasivan S. Epithelial ovarian cancer: Review article. Cancer Treat Res Commun. 2022; 33: 100629. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100629
Santandrea G., Piana S., Valli R., Zanelli M., Gasparini E., De Leo A., Mandato V. D., et al. Immunohistochemical Biomarkers as a Surrogate of Molecular Analysis in Ovarian Carcinomas: A Review of the Literature. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (2): 199. DOI: 10.3390/diagnostics11020199
. Bates M., Mohamed B.M., Lewis F., O’Toole S., O’Leary J.J. Biomarkers in high grade serous ovarian cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024; 1879 (6): 189224. DOI:10.1016/j.bbcan.2024.189224
. Zhang M., Gu Y., Shen F., Gong Y., Gu Z., Hua K., Zhou G., et al. Restoration of TP53 strategy via specific nanoparticles for ovarian cancer therapy. J Ovarian Res. 2025; 18 (1): 95. DOI: 10.1186/s13048-025-01672-9
. Bigdeli M., Tremblay E., Provencher D., Mes-Masson A.M., Rodier F. Exploiting synthetic lethality in epithelial ovarian cancer: multi-dimensional approaches beyond DNA damage repair. Mol Cancer. 2026; 25 (1): 72. DOI: 10.1186/s12943-025-02562-w
. Konstantinopoulos P.A., Matulonis U.A. Clinical and translational advances in ovarian cancer therapy. Nat Cancer. 2023; 4 (9): 1239–57. DOI: 10.1038/s43018-023-00617-9
. Chiho K., Yonghao Y. Mechanism of Action of PARP Inhibitors. Annu Rev Cancer Biol. 2025; 9: 225–44. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-042324-103725
. Sarma P.A.P., Abbadie C., Cleri F. Cooperative dynamics of PARP-1 zinc-finger domains in the detection of DNA single-strand breaks. Sci Rep. 2024; 14 (1): 23257. DOI: 10.1038/s41598-024-73707-y
. Hoch N.C., Polo L.M. ADP-ribosylation: from molecular mechanisms to human disease. Genet Mol Biol. 2019; 43 (1 suppl 1): e20190075. DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2019-0075
. Kutuzov M.M., Khodyreva S.N., Amé J.C., Ilina E.S., Sukhanova M.V., Schreiber V., Lavrik O.I. Interaction of PARP-2 with DNA structures mimicking DNA repair intermediates and consequences on activity of base excision repair proteins. Biochimie. 2013; 95 (6): 1208–15. DOI: 10.1016/j.biochi.2013.01.007
. Кургина Т.А., Лаврик О.И. Поли(АDP-рибоза)полимеразы 1 и 2: классические функции и взаимодействие с HPF1 – новым фактором поли(ADP-рибозил)ирования гистонов. Молекулярная биология. 2023; 57 (2): 245–57. [Kurgina T.A., Lavrik O.I. Poly(ADP-Ribose) Polymerases 1 and 2: Classical Functions and Interaction with New Histone Poly(ADP-Ribosyl)ation Factor HPF1. Molecular Biology. 2023; 57 (2): 245–57. DOI: 10.1134/S0026893323020140 (in Russian)]
. Rose M., Burgess J.T., O’Byrne K., Richard D.J., Bolderson E. PARP Inhibitors: Clinical Relevance, Mechanisms of Action and Tumor Resistance. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 564601. DOI: 10.3389/fcell.2020.564601
. Longarini E.J., Matic I. The fast-growing business of Serine ADP-ribosylation. DNA Repair (Amst). 2022; 118: 103382. DOI: 10.1016/j.dnarep.2022.103382
. Lord C.J., Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017; 355 (6330): 1152–8. DOI: 10.1126/science.aam7344
. Нилов Д.К., Пушкарев С.В., Гущина И.В., Манасарян Г.А., Кирсанов К.И., Швядас В.К. моделирование фермент-субстратных комплексов Поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека. Биохимия. 2020; 85 (1): 99–107. [Nilov D.K., Pushkarev S.V., Gushchina I.V., Manasaryan G.A., Kirsanov K.I., Švedas V.K. modeling of the enzyme-substrate complexes of human Poly(ADP-ribose) polymerase 1. Biochemistry (Mosc). 2020; 85 (1): 99–107. DOI: 10.1134/S0006297920010095 (in Russian)]
. Murai J., Huang S.Y., Das B.B., Renaud A., Zhang Y., Doroshow J.H., Ji, J., et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Res. 2012; 72 (21): 5588–99. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753
. Bryant H.E., Petermann E., Schultz N., Jemth A.S., Loseva O., Issaeva N., Johansson F., et al. PARP is activated at stalled forks to mediate Mre11-dependent replication restart and recombination. EMBO J. 2009; 28 (17): 2601–15. DOI: 10.1038/emboj.2009.206
. Ortega R., Bitler B.G., Arnoult N. Multiple functions of PARP1 in the repair of DNA double strand breaks. DNA Repair (Amst). 2025; 152: 103873. DOI: 10.1016/j.dnarep.2025.103873
. Slade D. PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev. 2020; 34 (5-6): 360–94. DOI: 10.1101/gad.334516.119
. Nakamura S., Kojima Y., Takeuchi S. Causative Genes of Homologous Recombination Deficiency (HRD)-Related Breast Cancer and Specific Strategies at Present. Curr Oncol. 2025; 32 (2): 90. DOI: 10.3390/curroncol32020090
. Doig K.D., Fellowes A.P., Fox S.B. Homologous Recombination Repair Deficiency: An Overview for Pathologists. Mod Pathol. 2023; 36 (3): 100049. DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100049
. Murai J., Pommier Y. PARP Trapping Beyond Homologous Recombination and Platinum Sensitivity in Cancers. Annu Rev Cancer Biol. 2019; 3: 131–50. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-030518-055914
. Dias M.P., Moser S.C., Ganesan S., Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18 (12): 773–91. DOI: 10.1038/s41571-021-00532-x
. Hanzlikova H., Kalasova I., Demin A.A., Pennicott L.E., Cihlarova Z., Caldecott K.W. The Importance of Poly(ADP-Ribose) Polymerase as a Sensor of Unligated Okazaki Fragments during DNA Replication. Mol Cell. 2018; 71 (2): 319–31.e3. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.06.004
. Schoonen P.M., Talens F., Stok C., Gogola E., Heijink A.M., Bouwman P., Foijer F., et al. Progression through mitosis promotes PARP inhibitor-induced cytotoxicity in homologous recombination-deficient cancer cells. Nat Commun. 2017; 8: 15981. DOI: 10.1038/ncomms15981
Maya-Mendoza A., Moudry P., Merchut-Maya J.M., Lee M., Strauss R., Bartek J. High speed of fork progression induces DNA replication stress and genomic instability. Nature. 2018; 559 (7713): 279–84. DOI: 10.1038/s41586-018-0261-5
. Bruin M.A.C., Sonke G.S., Beijnen J.H., Huitema A.D.R. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PARP Inhibitors in Oncology. Clin Pharmacokinet. 2022; 61 (12): 1649–75. DOI: 10.1007/s40262-022-01167-6
. Caulfield S.E., Davis C.C., Byers K.F. Olaparib: A Novel Therapy for Metastatic Breast Cancer in Patients With a BRCA1/2 Mutation. J. Adv Pract Oncol. 2019; 10 (2): 167–74. DOI: 10.6004/jadpro.2019.10.2.6
. Zhao D., Long X., Wang J. Metabolism related pharmacokinetic drug drug interactions with poly (ADP ribose) polymerase inhibitors (Review). Oncol Rep. 2022; 47 (1): 20. DOI: 10.3892/or.2021.8231
. Overbeek J.K., Guchelaar N.A.D., Mohmaed Ali M.I., Ottevanger P.B., Bloemendal H.J., Koolen S.L.W., Mathijssen R.H.J., et al. Pharmacokinetic boosting of olaparib: A randomised, cross-over study (PROACTIVE-study). Eur. J. Cancer. 2023; 194: 113346. DOI: 10.1016/j.ejca.2023.113346
. Lewis G.J., Jewell R.C., Krishnatry A.S., Taskar K.S. Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling of the PARP Inhibitor Niraparib. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026; 15 (1): e70182. DOI: 10.1002/psp4.70182
. O’Malley D.M., Krivak T.C., Kabil N., Munley J., Moore K.N. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: A Review. Target Oncol. 2023; 18 (4): 471–503. DOI: 10.1007/s11523-023-00970-w
. Yang Y., Yang X., Li H., Tong X., Zhu X. Efficacy and safety of olaparib in advanced ovarian cancer: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol. 2023; 43 (1): 2151883. DOI: 10.1080/01443615.2022.2151883
. Hennes E.R., Dow-Hillgartner E.N., Bergsbaken J.J., Piccolo J.K. PARP-inhibitor potpourri: A comparative review of class safety, efficacy, and cost. J Oncol Pharm Pract. 2020; 26 (3): 718–29. DOI: 10.1177/1078155219895066
. Ray-Coquard I., Pautier P., Pignata S., Pérol D., González-Martin A., Berger R., Fujiwara K., et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (25): 2416–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1911361
. DiSilvestro P., Banerjee S., Colombo N., Scambia G., Kim B.G., Oaknin A., Friedlander M., et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J. Clin. Oncol. 2023; 41 (3): 609–17. DOI: 10.1200/JCO.22.01549
. Poveda A., Floquet A., Ledermann J.A., Asher R., Penson R.T., Oza A.M., Korach J., et al. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation.. J. Clin. Oncol. 2023; 38: 6002. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6002
. Monk B.J., Barretina-Ginesta M.P., Pothuri B., Vergote I., Graybill W., Mirza M.R., McCormick C.C., et al. Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial. Ann Oncol. 2024; 35 (11): 981–92. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.08.2241
. Покатаев И.А., Дудина И.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Румянцев А.А., Тюляндин С.А., и др. Рак яичников, первичный рак брюшины и рак маточных труб. Злокачественные опухоли. 2025; 15 (3s2–1.2): 84–104. [Pokataev I.A., Dudina I.A., Kolomiets L.A., Morhov K.U., Nechushkina V.M., Rumyantsev A.A., Tyulandin S.A., et al. Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and fallopian tube cancer. Malignant tumours. 2025; 15 (3s2–1.2): 84–104. DOI: 10.18027/2224-5057-2025-15-3s2-1.2-02]
. González-Martin A., Harter P., Leary A., Lorusso D., Miller R.E., Pothuri B., Ray-Coquard I., et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023; 34 (10): 833–48. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.07.011
43. Kozarich A.M., Katti R.U., Mensah G.A.K., Bartlett M.G. Mechanistic insights into P-glycoprotein-driven transport of anti-cancer PARP inhibitors. Biochem Pharmacol. 2025; 242 (Pt 4): 117414. DOI: 10.1016/j.bcp.2025.117414
. Apelian S., Martincuks A., Whittum M., Yasukawa M., Nguy L., Mathyk B., Andikyan V., et al. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: Resistance Mechanisms, Clinical Evidence, and Evolving Strategies. Biomedicines. 2025; 13 (5): 1126. DOI: 10.3390/biomedicines13051126
. Pettitt S.J., Krastev D.B., Brandsma I., Dréan A., Song F., Aleksandrov R., Harrell M.I., et al. Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance. Nat Commun. 2018; 9 (1): 1849. DOI: 10.1038/s41467-018-03917-2
. Dilmac S., Ozpolat B. Mechanisms of PARP-Inhibitor-Resistance in BRCA-Mutated Breast Cancer and New Therapeutic Approaches. Cancers (Basel). 2023; 15 (14): 3642. DOI: 10.3390/cancers15143642
. Collet L., Hanvic B., Turinetto M., Treilleux I., Chopin N., Le Saux O., Ray-Coquard I. BRCA1/2 alterations and reversion mutations in the area of PARP inhibitors in high grade ovarian cancer: state of the art and forthcoming challenges. Front Oncol. 2024; 14: 1354427. DOI: 10.3389/fonc.2024.1354427
. Rass E., Willaume S., Bertrand P. 53BP1: Keeping It under Control, Even at a Distance from DNA Damage. Genes (Basel). 2022; 13 (12): 2390. DOI: 10.3390/genes13122390
. Tang M., Chen Z., Wang C., Feng X., Lee N., Huang M., Zhang H., et al. Histone chaperone ASF1 acts with RIF1 to promote DNA end joining in BRCA1-deficient cells. J. Biol. Chem. 2022; 298 (6): 101979. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101979
. Zou Y., Zhang H., Chen P., Tang J., Yang S., Nicot C., Guan Z., et al. Clinical approaches to overcome PARP inhibitor resistance. Mol Cancer. 2025; 24 (1): 156. DOI: 10.1186/s12943-025-02355-1
. Ma H., Qi G., Han F., Peng J., Yuan C., Kong B. PBK drives PARP inhibitor resistance through the TRIM37/NFκB axis in ovarian cancer. Exp Mol Med. 2022; 54 (7): 999–1010. DOI: 10.1038/s12276-022-00809-w
. Shiraishi C., Hirai T., Kaneda M., Okamoto A., Kato H., Tanaka K., Kondo E., et al. Factors for the development of anemia in patients with newly introduced olaparib: A retrospective case-control study. Medicine (Baltimore). 2023; 102 (30): e34123. DOI: 10.1097/MD.0000000000034123
. LaFargue C.J., Dal Molin G.Z., Sood A.K., Coleman R.L. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. Lancet Oncol. 2019; 20 (1): 15–28. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30786-1
Friedlander M., Lee Y.C., Tew W.P. Managing Adverse Effects Associated With Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors in Ovarian Cancer: A Synthesis of Clinical Trial and Real-World Data. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023; 43: e390876. DOI: 10.1200/EDBK_390876
. Chen W., Xie J., Gao C., Zhang C., Fu Z., Shi C. Hypertension associated with niraparib in cancer patients: A pharmacovigilance analysis based on the FAERS database and meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Oncol. 2024; 182: 108–14. DOI: 10.1016/j.ygyno.2024.01.012
. Хохлова С.В., Кушлинский Д.Н. Лекарственное лечение больных раком яичников. Ч. 3. Антиангиогенные препараты, ингибиторы фолатных рецепторов, PARP, WEE1 и иммунотерапия платинорезистентных рецидивов; гормонотерапия рака яичников. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018 (9). doi:10.29296/25877313-2018-09-02. [Khokhlova S.V., Kushlinskii D.N. Drug treatment of patients with ovarian cancer. Part 3. Antiangiogenic drugs, folate receptor inhibitors, PARP, WEE1 and immunotherapy for platinum-resistant relapses; hormone therapy for ovarian cancer. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2018 (9). doi:10.29296/25877313-2018-09-02 (in Russian)].