Аннотация
Клеточное старение – реакция клеток на повреждение в виде стойкого выхода из клеточного цикла, изменение активности сигнальных путей и секреторной активности, ассоциированных со старением. В зависимости от индуцирующего фактора выделяют несколько видов клеточного старения, однако независимо от причины, вызвавшей данный процесс, они имеют схожий морфологический и молекулярный профиль. Целью данного обзора явилась систематизация научных данных о молекулярных и морфологических механизмах клеточного старения. Материал и методы: проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/Medline, РИНЦ/elibrary. Заключение. Стареющие клетки секретируют ряд биологически активных веществ, которые, действуя краткосрочно, способствуют пролиферации клеток и регенерации органов и тканей. Длительное присутствие этих клеток, наоборот, способствует ингибированию пролиферации и синтетической активности клеток, поддержанию провоспалительной среды, что негативно отражается на структуре и функции тканей, приводит к развитию хронических заболеваний, в том числе атеросклероза, гипертонической болезни, остеоартрита и других, а также онкологии. Обнаружение стареющих клеток в тканях затруднено в связи с отсутствием характерной морфологии этих клеток при проведении стандартной световой микроскопии и требует проведения комплексных гистохимических и иммуногистохимических исследований с использованием нескольких антител. В настоящее время активно изучаются различные способы регуляции числа и секреторной активности стареющих клеток. Можно выделить два основных направления: сенолитическая и сеноморфная терапия. Первая направлена на селективное инициирование апоптоза в стареющих клетках, вторая – на снижение синтетической активности в них. Клеточное старение, независимо от инициирующего фактора, имеет схожие морфологические, биохимические и молекулярные изменениями со стороны подверженных ему клеток и оказывает серьезное воздействие на тканевые структуры. Углубление знаний о клеточном старении позволит разработать универсальные патогенетические препараты для профилактики и лечения множества заболеваний, при которых наблюдается персистирование клеток с фенотипом старения.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
А.В. Игрункова(1), Я.М. Валиева(1), А.М. Калиниченко(1), А.В. Курков(1), К.Ю. Попова1, Д.Ю. Шестаков(2), В.А. Заборова(1)
1-ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет),
Российская Федеpация, 119991, Москва, Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2-ГБУЗ Московский клинический научный Центр им. А.С. Логинова ДЗМ,
Российская Федеpация, 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Литература
Goodpasture E.W. An anatomical study of senescence in dogs, with especial reference to the relation of cellular changes of age to tumors. The J. of Medical Research. 1918; 38 (2): 127.
Gray J. The senescence of spermatozoa. J. of Experimental Biology. 1928; 5 (4): 345–61.
Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961; 25 (3): 585–621.
Dierick J.F., Eliaers F., Remacle J., Raes M., Fey S.J., Larsen P.M., Toussaint O. Stress-induced premature senescence and replicative senescence are different phenotypes, proteomic evidence. Biochem Pharmacol. 2002; 64 (5–6): 1011–7. https://doi.org/10.1016/s0006-2952(02)01171-1
Zhu H., Blake S., Kusuma F.K., Pearson R.B., Kang J., Chan K.T. Oncogene-induced senescence: From biology to therapy. Mech Ageing Dev. 2020; 187: 111229. https://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111229
Childs B.G., Gluscevic M., Baker D.J., Laberge R.M., Marquess D., Dananberg J., van Deursen J.M. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16 (10): 718–35. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.116
Nelson D.M., McBryan T., Jeyapalan J.C., Sedivy J.M., Adams P.D. A comparison of oncogene-induced senescence and replicative senescence: implications for tumor suppression and aging. Age. 2014; 36 (3): 1049–65. doi: 10.1007/s11357-014-9637-0
Kuilman T., Michaloglou C., Vredeveld L.C., Douma S., van Doorn R., Desmet C.J., Aarden L.A., Mooi W.J., Peeper D.S. Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network. Cell. 2008; 133 (6): 1019–31. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.039
Zhang W., Yang J., Chen Y., Xue R., Mao Z., Lu W., Jiang Y. Lycorine hydrochloride suppresses stress-induced premature cellular senescence by stabilizing the genome of human cells. Aging Cell. 2021; 20 (2): e13307. https://doi.org/10.1111/acel.13307
10. Si C., Wang J., Ma W., Hua H., Zhang M., Qian W., Zhou B., Luo D. Circular RNA expression profile in human fibroblast premature senescence after repeated ultraviolet B irradiations revealed by microarray. J. Cell. Physiol. 2019; 234 (10): 18156–68. https://doi.org/10.1002/jcp.28449
Kural K.C., Tandon N., Skoblov M., Kel-Margoulis O.V., Baranova A.V. Pathways of aging: comparative analysis of gene signatures in replicative senescence and stress induced premature senescence. BMC Genomics. 2016; 17 (14): 1030. https://doi.org/10.1186/s12864-016-3352-4
Kuilman T., Michaloglou C., Mooi W.J., Peeper D.S. The essence of senescence. Genes Dev. 2010; 24 (22): 2463–79. https://doi.org/10.1101/gad.1971610
Martinez-Zamudio R.I., Robinson L., Roux P.F., Bischof O. SnapShot: Cellular Senescence Pathways. Cell. 2017; 170 (4): 816-e1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.049
Narita M., Nunez S., Heard E., Narita M., Lin A.W., Hearn S.A., Spector D.L., Hannon G.J., Lowe S.W. Rb-mediated heterochromatin formation and silencing of E2F target genes during cellular senescence. Cell. 2003; 113 (6): 703–16. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00401-x
Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E., Beach D., Lowe S. Soto-Gamez W. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a. Cell. 1997; 88 (5): 593–602. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81902-9
A., Quax W.J., Demaria M. Regulation of Survival Networks in Senescent Cells: From Mechanisms to Interventions. J. Mol. Biol. 2019; 431 (15): 2629–43. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.05.036
Basu A. The interplay between apoptosis and cellular senescence: Bcl-2 family proteins as targets for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2022; 230: 107943. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.107943
Yosef R., Pilpel N., Tokarsky-Amiel R., Biran A., Ovadya Y., Cohen S., Vadai E., Dassa L., Shahar E., Condiotti R., Ben-Porath I., Krizhanovsky V. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 2016; 7 (1): 11190. https://doi.org/10.1038/ncomms11190
Acosta J.C., O’Loghlen A., Banito A., Guijarro M.V., Augert A., Raguz S., Fumagalli M., Da Costa M., Brown C., Popov N., Takatsu Y., Melamed J., d’Adda di Fagagna F., Bernard D., Hernando E., Gil J. Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence. Cell. 2008; 133 (6): 1006–18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.038
Kang C., Xu Q., Martin T.D., Li M.Z., Demaria M., Aron L., Lu T., Yankner B.A., Campisi J., Elledge S.J. The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4. Science. 2015; 349 (6255): aaa5612. https://doi.org/10.1126/science.aaa5612
Munoz-Espin D., Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15 (7): 482–96. https://doi.org/10.1038/nrm3823
Kumar A., Bano D., Ehninger D. Cellular senescence in vivo: From cells to tissues to pathologies. Mech Ageing Dev. 2020; 190: 111308. https://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111308
Freyter B.M., Abd Al-Razaq M.A., Isermann A., Dietz A., Azimzadeh O., Hekking L., Gomolka M., Rube C.E. Nuclear Fragility in Radiation-Induced Senescence: Blebs and Tubes Visualized by 3D Electron Microscopy. Cells. 2022; 11 (2): 273. https://doi.org/10.3390/cells11020273
Hernandez-Segura A., Nehme J., Demaria M. Hallmarks of Cellular Senescence. Trends Cell Biol. 2018; 28 (6): 436–53. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.02.001
Freund A., Laberge R.M., Demaria M., Campisi J. Lamin B1 loss is a senescence-associated biomarker. Mol Biol Cell. 2012; 23 (11): 2066–75. https://doi.org/10.1091/mbc.E11-10-0884
Tuttle C.S.L., Waaijer M.E.C., Slee-Valentijn M.S., Stijnen T., Westendorp R., Maier A.B. Cellular senescence and chronological age in various human tissues: A systematic review and meta-analysis. Aging Cell. 2020; 19 (2): e13083. https://doi.org/10.1111/acel.13083
Rufini A., Tucci P., Celardo I., Melino G. Senescence and aging: the critical roles of p53. Oncogene. 2013; 32 (43): 5129–43. https://doi.org/10.1038/onc.2012.640
Rhinn M., Ritschka B., Keyes W.M. Cellular senescence in development, regeneration and disease. Development. 2019; 146 (20): dev151837. https://doi.org/10.1242/dev.151837
Cristofalo V.J. SA beta Gal staining: biomarker or delusion. Exp Gerontol. 2005; 40 (10): 836–8. https://doi.org/10.1016/j.exger.2005.08.005
Coryell P.R., Diekman B.O., Loeser R.F. Mechanisms and therapeutic implications of cellular senescence in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17 (1): 47–57. https://doi.org/10.1038/s41584-020-00533-7
Hall B.M., Balan V., Gleiberman A.S., Strom E., Krasnov P., Virtuoso L.P., Rydkina E., Vujcic S., Balan K., Gitlin I., Leonova K., Polinsky A., Chernova O.B., Gudkov A.V. Aging of mice is associated with p16(Ink4a)- and beta-galactosidase-positive macrophage accumulation that can be induced in young mice by senescent cells. Aging (Albany NY). 2016; 8 (7): 1294–315. https://doi.org/10.18632/aging.100991
de Magalhaes J.P., Passos J.F. Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev. 2018; 170: 2–9. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.07.001
Nelson G., Kucheryavenko O., Wordsworth J., von Zglinicki T. The senescent bystander effect is caused by ROS-activated NF-kappaB signalling. Mech Ageing Dev. 2018; 170: 30–6. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.08.005
Ritschka B., Storer M., Mas A., Heinzmann F., Ortells M.C., Morton J.P., Sansom O.J., Zender L., Keyes W.M. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration. Genes Dev. 2017; 31 (2): 172–83. https://doi.org/10.1101/gad.290635.116
Demaria M., Ohtani N., Youssef S.A., Rodier F., Toussaint W., Mitchell J.R., Laberge R.M., Vijg J., Van Steeg H., Dolle M.E., Hoeijmakers J.H., de Bruin A., Hara E., Campisi J. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev Cell. 2014; 31 (6): 722–33. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.11.012
Harding K.G., Moore K., Phillips T.J. Wound chronicity and fibroblast senescence--implications for treatment. Int Wound J. 2005; 2 (4): 364–8. https://doi.org/10.1111/j.1742-4801.2005.00149.x
Lim D.X.E., Richards T., Kanapathy M., Sudhaharan T., Wright G.D., Phillips A.R.J., Becker D.L. Extracellular matrix and cellular senescence in venous leg ulcers. Sci Rep. 2021; 11 (1): 20168. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99643-9
Yun M.H., Davaapil H., Brockes J.P. Recurrent turnover of senescent cells during regeneration of a complex structure. Elife. 2015; 4: e05505. https://doi.org/10.7554/eLife.05505
Song P., An J., Zou M.H. Immune Clearance of Senescent Cells to Combat Ageing and Chronic Diseases. Cells. 2020; 9 (3): 671. https://doi.org/10.3390/cells9030671
Paez-Ribes M., Gonzalez-Gualda E., Doherty G.J., Munoz-Espin D. Targeting senescent cells in translational medicine. EMBO Mol Med. 2019; 11 (12): e10234. https://doi.org/10.15252/emmm.201810234
Ritschka B., Knauer-Meyer T., Goncalves D.S., Mas A., Plassat J.L., Durik M., Jacobs H., Pedone E., Di Vicino U., Cosma M.P., Keyes W.M. The senotherapeutic drug ABT-737 disrupts aberrant p21 expression to restore liver regeneration in adult mice. Genes Dev. 2020; 34 (7–8): 489–94. https://doi.org/10.1101/gad.332643.119
Niedernhofer L.J., Robbins P.D. Senotherapeutics for healthy ageing. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (5): 377. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.44
Herranz N., Gallage S., Mellone M., Wuestefeld T., Klotz S., Hanley C.J., Raguz S., Acosta J.C., Innes A.J., Banito A.J. mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phenotype. Nat Cell Bio. 2015; 17 (9): 1205–17. https://doi.org/10.1038/ncb3225
Laberge R.-M., Sun Y., Orjalo A.V., Patil C.K., Freund A., Zhou L., Curran S.C., Davalos A.R., Wilson-Edell K.A., Liu S.J. MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation. Nat Cell Bio. 2015; 17 (8): 1049–61. https://doi.org/10.1038/ncb3195
Hou J., Cui C., Kim S., Sung C., Choi C. Ginsenoside F1 suppresses astrocytic senescence-associated secretory phenotype. Chem Biol. Interact. 2018; 283: 75–83. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2018.02.002
Moiseeva O., Deschênes-Simard X., St-Germain E., Igelmann S., Huot G., Cadar A.E., Bourdeau V., Pollak M.N., Ferbeyre G.J.A.c. Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. 2013; 12 (3): 489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075
Burton D.G.A., Stolzing A. Cellular senescence: Immunosurveillance and future immunotherapy. Ageing Res Rev. 2018; 43: 17–25. https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.02.001
Kim K.M., Noh J.H., Bodogai M., Martindale J.L., Yang X., Indig F.E., Basu S.K., Ohnuma K., Morimoto C., Johnson P.F., Biragyn A., Abdelmohsen K., Gorospe M. Identification of senescent cell surface targetable protein DPP4. Genes Dev. 2017; 31 (15): 1529–34. https://doi.org/10.1101/gad.302570.117