Аннотация
Корковая дисламинация с дисморфизмом нейронов возникает при артериовенозной мальформации (АВМ) и сопровождается эпилепсией и классифицируется как FCD IIIc. Ее этиологию и патогенез еще предстоит определить. Цель исследования. Уточнить клеточный состав и экспрессию различных рецепторов при АВМ и ее перифокальной зоны при FCD IIIc и без таковой. Материал и методы. Проведено морфологическое исследование операционного материала головного мозга 14 пациентов с FCD IIIc, 13 пациентов с АВМ без эпилепсии с использованием антител к Ang1, Ang2, Ki-67, MHC1, CD34, NeuroD1, NG2, CD117, PrgRc, ErgRc, SSTR2, GH, SMA, GFAP, а также электронная микроскопия АВМ у 1 пациента с FCD IIIc. Результаты. В стенках сосудов АВМ с эпилепсией и без таковой выявлены СD34+-эндотелиоциты, СD34+/CD117+/NeuroD1+-телоциты, SMA+-гладкомышечные клетки, NG2+-перициты. Рубцовая зона из CD117+-телоцитов, формирующих 3D-структуру, определялась у 50% пациентов с FCD IIIc и 46% больных с АВМ. Электронная микроскопия подтвердила наличие перицитов и телоцитов в составе мелких сосудов АВМ. Ни в одном случае не выявлено экспрессии PrgRc, ErgRc и GH, в то время как SSTR2 определялись в клетках сосудов всех АВМ и перифокальной зоны. Статистически достоверно уровень экспрессии MHC1 был выше в сосудах АВМ, чем вокруг сосудов (р<0,001), а NeuroD1 – в сосудах АВМ, чем в сосудистых почках (р<0,001), в то время как достоверно больше NG2+-перицитов было в перифокальной зоне, чем в АВМ (p=0,02), а CD117+-телоцитов – в АВМ и перифокальной зоне, чем в сосудистых почках (р<0,001). Заключение. Исследование позволило уточнить клеточный состав АВМ и ее перифокальной зоны, обнаружив перициты и телоциты; не выявило различий при мальформации с эпилепсией и без нее. Выраженная экспрессия SSTR2 в АВМ открывает новые возможности для терапии аналогами соматостатина.
Авторы и аффилиации
Л.Б. Митрофанова(1), З.М. Расулов(1), О.М. Воробьева(1),
А.Н. Горшков(1, 2), К.А. Стерхова(1), А.Ю. Улитин(1),
1-ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»,
Российская Федерация, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2;
2-ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева»,
Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 15/17
Литература
Schimmel K., Ali M.K., Tan S.Y., Teng J., Do H.M., Steinberg G.K., Stevenson D.A., Spiekerkoetter E. Arteriovenous Malformations–Current Understanding of the Pathogenesis with Implications for Treatment. International J. of Molecular Sciences. 2021; 22 (16): 9037. DOI: 10.3390/ijms22169037
Fleetwood I.G., Steinberg G.K.. Arteriovenous malformations. Lancet. 2002; 359 (9309): 863–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)07946-1
Aboukaïs R., Vinchon M., Quidet M., Bourgeois P., Leclerc X., Lejeune J.P. Reappearance of arteriovenous malformations after complete resection of ruptured arteriovenous malformations: true recurrence or false-negative early postoperative imaging result? J. Neurosurg. 2017; 126 (4): 1088–93. DOI: 10.3171/2016.3.JNS152846
Blümcke I., Thom M., Aronica E., Armstrong D.D., Vinters H.V., Palmini A., Jacques T.S., Avanzini G., Barkovich A.J., Battaglia G., Becker A., Cepeda C., Cendes F., Colombo N., Crino P., Cross J.H., Delalande O., Dubeau F., Duncan J., Guerrini R., Kahane P., Mathern G., Najm I., Ozkara C., Raybaud C., Represa A., Roper S.N., Salamon N., Schulze-Bonhage A., Tassi L., Vezzani A., Spreafico R. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia. 2011; 52 (1): 158–74. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02777.x
Popescu B.O., Gherghiceanu M., Kostin S., Ceafalan L., Popescu L.M. Telocytes in meninges and choroid plexus. Neuroscience letters. 2012; 516 (2): 265–9. DOI:10.1016/j.neulet.2012.04.006
Митрофанова Л.Б., Хазратов А.О., Красношлык П.В., Воробьева О.М., Горшков А.Н., Гуляев Д.А. Морфологическое исследование телоцитов в различных отделах нормального головного мозга взрослого человека. Medline. Российский биомедицинский журнал. 2018; 19 (1): 281–306.
[Mitrofanova L.B., Khazratov A.O., Krasnoshlyk P.V., Vorobieva O.M., Gorshkov A.N., Gulyaev D.A. Morphological study of telocytes in various parts of the normal adult brain. Medline. Russian biomedical J. 2018; 19 (1): 281–306 (in Russian)]
Pataskar A., Jung J., Smialowski P., Noack F., Calegari F., Straub T., Tiwari V.K. NeuroD1 reprograms chromatin and transcription factor landscapes to induce the neuronal program. The EMBO J. 2016; 35 (1): 24–45. DOI: 10.15252/embj.201591206
Митрофанова Л.Б., Хазратов А.О., Гальковский Б.Э., Горшков А.Н., Гуляев Д.А. Телоциты в сердце и головном мозге человека в норме и при патологии Medline. Российский биомедицинский журнал. 2020; 21 (84): 1074–88.
[Mitrofanova L.B., Khazratov A.O., Galkovskii B.E., Gorshkov A.N., Gulyaev D.A. Telocytes in the human heart and brain in normal and pathological conditions Medline. Russian biomedical J. 2020; 21 (84): 1074–88 (in Russian)]
Mitrofanova L., Hazratov A., Galkovsky B., Gorshkov A., Bobkov D., Gulyaev D., Shlyakhto E. Morphological and immunophenotypic characterization of perivascular interstitial cells in human glioma: Telocytes, pericytes, and mixed immunophenotypes. Oncotarget. 2020; 11 (4): 322–46. DOI: 10.18632/oncotarget.27340
Bei Y., Wang F., Yang C., Xiao J. Telocytes in regenerative medicine. J. Cell. Mol. Med. 2015; 19 (7): 1441–54. DOI: 10.1111/jcmm.12594.
Митрофанова Л.Б., Бобков Д.Е., Оганесян М.Г., Карпушев А.В., Кошевая Е.Г. Исследование электрофизиологических свойств телоцитов атриовентрикулярного узла и перифокальной зоны синусного узла у человека и свиньи. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (12): 3927.
[Mitrofanova L.B., Bobkov D.E., Oganesyan M.G., Karpushev A.V., Koshevaya E.G. Study of the electrophysiological properties of telocytes of the atrioventricular node and the perifocal zone of the sinus node in humans and pigs. Russian J. of cardiology. 2020; 25 (12): 3927 (in Russian)]
Winkler E.A., Birk H., Burkhardt J.K., Chen X., Yue J.K., Guo D., Rutledge W.C., Lasker G.F., Partow C., Tihan T., Chang E.F., Su H., Kim H., Walcott B.P., Lawton M.T. Reductions in brain pericytes are associated with arteriovenous malformation vascular instability. J. Neurosurg. 2018; 129 (6): 1464–74. DOI: 10.3171/2017.6.JNS17860
Nadeem T., Bogue W., Bigit B., Cuervo H. Deficiency of Notch signaling in pericytes results in arteriovenous malformations. JCI Insight. 2020; 5 (21): e125940. DOI: 10.1172/jci.insight.125940
Murphy P.A., Kim T.N., Huang L., Nielsen C.M., Lawton M.T., Adams R.H., Schaffer C.B., Wang R.A. Constitutively active Notch4 receptor elicits brain arteriovenous malformations through enlargement of capillary-like vessels. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (50): 18007–12. DOI: 10.1073/pnas.141531611110.1172/jci.insight.125940
Nielsen C.M., Cuervo H., Ding V.W., Kong Y., Huang E.J., Wang R.A. Deletion of Rbpj from postnatal endothelium leads to abnormal arteriovenous shunting in mice. Development 2014; 141 (19): 3782–92. DOI: 10.1242/dev.108951
Nadeem T., Bommareddy A., Bolarinwa L., Cuervo H. Pericyte dynamics in the mouse germinal matrix angiogenesis. FASEB J. 2022; 36 (6): e22339. DOI: 10.1096/fj.202200120R
Selhorst S., Nakisli S., Kandalai S., Adhicary S., Nielsen C.M. Pathological pericyte expansion and impaired endothelial cell-pericyte communication in endothelial Rbpj deficient brain arteriovenous malformation. Front Hum Neurosci. 2022; 16: 974033. DOI: 10.3389/fnhum.2022.974033
Chapman A.D., Selhorst S., LaComb J., LeDantec-Boswell A., Wohl T.R., Adhicary S., Nielsen C.M. Endothelial Rbpj Is Required for Cerebellar Morphogenesis and Motor Control in the Early Postnatal Mouse Brain. Cerebellum. 2022. DOI: 10.1007/s12311-022-01429-w
Clatterbuck R.E., Eberhart C.G., Crain B.J., Rigamonti D. Ultrastructural and immunocytochemical evidence that an incompetent blood-brain barrier is related to the pathophysiology of cavernous malformations J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 71: 188–92. DOI: 10.1136/jnnp.71.2.188
Jia Y.C., Fu J.Y., Huang P., Zhang Z.P., Chao B., Bai J. Characterization of Endothelial Cells Associated with Cerebral Arteriovenous Malformation. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020; 16: 1015–22. DOI: 10.2147/NDT.S248356
Kulungowski A.M., Hassanein A.H., Nosé V., Fishman S.J., Mulliken J.B., Upton J., Zurakowski D., DiVasta A.D., Greene A.K. Expression of androgen, estrogen, progesterone, and growth hormone receptors in vascular malformations. Plast Reconstr Surg. 2012; 129 (6): 919–24. DOI: 10.1097/PRS.0b013e31824ec3fb
Duyka L.J., Fan C.Y., Coviello-Malle J.M., Buckmiller L., Suen J.Y. Progesterone Receptors Identified in Vascular Malformations of the Head and Neck. Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 2009; 141 (4): 491–5. DOI: 10.1016/j.otohns.2009.06.012
Zhang J., Abou-Fadel J.S. Calm the raging hormone – a new therapeutic strategy involving progesterone-signaling for hemorrhagic CCMs. Vessel Plus. 2021; 5: 48. DOI: 10.20517/2574-1209.2021.64
Katz S.E., Klisovic D.D., O’Dorisio M.S., Lynch R., Lubow M. Expression of Somatostatin Receptors 1 and 2 in Human Choroid Plexus and Arachnoid Granulations: Implications for Idiopathic Intracranial Hypertension. Arch Ophthalmol. 2002; 120 (11): 1540–3. DOI: 10.1001/archopht.120.11.1540
Stumm R.K., Zhou C., Schulz S., Endres M., Kronenberg G., Allen J.P., Tulipano G., Höllt V. Somatostatin receptor 2 is activated in cortical neurons and contributes to neurodegeneration after focal ischemia. J. Neurosci. 2004; 24 (50): 11404–15. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3834-04.2004
Martel G., Dutar P., Epelbaum J., Viollet C. Somatostatinergic systems: an update on brain functions in normal and pathological aging. Front Endocrinol (Lausanne). 2012; 3: 154. DOI: 10.3389/fendo.2012.00154
Aourz N., De Bundel D., Stragier B., Clinckers R., Portelli J., Michotte Y., Smolders I. Rat hippocampal somatostatin sst3 and sst4 receptors mediate anticonvulsive effects in vivo: indications of functional interactions with sst2 receptors. Neuropharmacology. 2011; 61 (8): 1327–33. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.003
Gomes-Porras M., Cárdenas-Salas J., Álvarez-Escolá C. Somatostatin Analogs in Clinical Practice: a Review. Int J. Mol. Sci. 2020; 21 (5): 1682. DOI: 10.3390/ijms21051682
Ćorović A., Wall C., Nus M., Gopalan D., Huang Y., Imaz M., Zulcinski M., Peverelli M., Uryga A., Lambert J., Bressan D., Maughan R.T., Pericleous C., Dubash S., Jordan N., Jayne D.R., Hoole S.P., Calvert P.A., Dean A.F., Rassl D., Barwick T., Iles M., Frontini M., Hannon G., Manavaki R., Fryer T.D., Aloj L., Graves M.J., Gilbert F.J., Dweck M.R., Newby D.E., Fayad Z.A., Reynolds G., Morgan A.W., Aboagye E.O., Davenport A.P., Jørgensen H.F., Mallat Z., Bennett M.R., Peters J.E., Rudd J.H.F., Mason J.C., Tarkin J.M. Somatostatin Receptor PET/MR Imaging of Inflammation in Patients With Large Vessel Vasculitis and Atherosclerosis. J. Am. Call. Cardiol. 2023; 81 (4): 336–54. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.10.034