Аннотация
Цель исследования. Анализ текущего состояния доклинических и клинических исследований в области редактирования генома при нейродегенеративных заболеваниях, оценить потенциальное влияние на клиническую практику и рассмотреть этические аспекты применения данных технологий. Материал и методы. Проведен систематический анализ литературы за период 2015–2024 гг. в базах данных PubMed, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov, SAGE Premier, Springer и Wiley Journals с использованием ключевых слов: «редактирование генома», «CRISPR», «нейродегенеративные заболевания», «клинические испытания», «этика». Результаты. Рассмотрены основные генетические мишени для редактирования генома при болезни Альцгеймера (APP, PSEN1/2, APOE), болезни Паркинсона (LRRK2, PARK7, SNCA) и хорее Хантингтона. Проанализированы результаты ключевых доклинических исследований, продемонстрировавших эффективность различных подходов к геномному редактированию. Обсуждены успехи первых клинических испытаний технологий редактирования генома в смежных областях и их значение для развития терапии нейродегенеративных заболеваний. Рассмотрены этические аспекты применения геномного редактирования в нервной системе. Заключение. Несмотря на значительный прогресс в доклинических исследованиях, переход к клиническому применению технологий редактирования генома при нейродегенеративных заболеваниях требует решения ряда технических, биологических и этических проблем. Успехи клинических испытаний в смежных областях создают основу для разработки эффективных терапевтических стратегий.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
С.Ю. Терещенко(1), Т.В. Потупчик(2), Л.С. Эверт(1, 3_,
Л.Г. Алиева(4), Ю.Е. Козырина(5), А.А. Маремкулов(5)
1-Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр
Сибирского отделения Российской академии наук» – обособленное подразделение
Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера,
Российская Федерация, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г;
2-ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет
им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1;
3-ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет
им. Н.Ф. Катанова» Минобрнауки России, Медицинский институт,
Российская Федерация, 655017, Абакан, проспект Ленина, д. 90;
4-Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования
«Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» Минобрнауки России,
Российская Федерация, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6;
5-ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1
Литература
Cerçi B., Uzay I.A., Kara M.K., Dinçer P. Clinical trials and promising preclinical applications of CRISPR/Cas gene editing. Life Sci. 2023; 312: 121204. DOI: 10.1016/j.lfs.2022.121204
Lu L., Yu X., Cai Y., Sun M., Yang H. Application of CRISPR/Cas9 in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Neuroscience. 2021; 15: 803894. DOI:10.3389/fnins.2021.803894
Györgyi B., Lööv C., Zaborowski M.P., Takeda S., Kleinstiver B.P., Commins C., Kastanenka K. et al. CRISPR/Cas9 Mediated Disruption of the Swedish APP Allele as a Therapeutic Approach for Early-Onset Alzheimer’s Disease. Molecular Therapy – Nucleic Acids. 2018; 11: 429–40. DOI: 10.1016/j.omtn.2018.03.007
Kwart D., Gregg A., Scheckel C., Murphy E.A., Paquet D., Tessier-Lavigne M., J. Fak et al. A Large Panel of Isogenic APP and PSEN1 Mutant Human iPSC Neurons Reveals Shared Endosomal Abnormalities Mediated by APP b-CTFs, Not Ab. Neuron. 2019; 104: 256–70. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.07.010
Luo J., Li Y.-M. Turning the tide on Alzheimer’s disease: modulation of γ-secretase. Cell & Bioscience. 2022; 12 (2). DOI:10.1186/s13578-021-00738-7
Zhao J., Fu Y., Yamazaki Y., Ren Y., Davis M.D., Liu C.-C., Lu W. et al. APOE4 exacerbates synapse loss and neurodegeneration in Alzheimer’s disease patient iPSC-derived cerebral organoids. Nature Communications. 2021; 12 (1): 2707. DOI: 10.1038/s41467-021-23081-4
Lin Y.-T., Seo J., Gao F., Feldman H.M., Wen H.-L., Penney J., Cam H.P et al. APOE4 causes widespread molecular and cellular alterations associated with Alzheimer’s disease phenotypes in human iPSC-derived brain cell types. Neuron. 2018; 98 (6): 1294–312.e7. DOI:10.1016/j.neuron.2018.05.008
Song W., Hooli B., Mullin K., Jin S.C., Cella M., Ulland T.K., Wang Y. et al. Alzheimer’s disease-associated TREM2 variants exhibit either decreased or increased ligand-dependent activation. Alzheimers Dement. 2017; 13 (4): 381–7. DOI: 10.1016/j.jalz.2016.08.011
Gratuze M., Leyns C.E.G., Holtzman D.M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration. 2018; 13 (1): 66. DOI: 10.1186/s13024-018-0298-9
De Rossi P., Buggia-Prévot V., Clayton B.L.L., Vasquez J.B., van Sanford C., Andrew R.J., Pytel P. et al. BIN1 localization is distinct from Tau tangles in Alzheimer’s disease. Matters. 2017. DOI: 10.19185/matters.201611000018
Wolinetz C.D, Collins F.S. NIH supports call for moratorium on clinical uses of germline gene editing. Nature. 2019; 567 (7747): 175. DOI: 10.1038/d41586-019-00814-6.
Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson’s disease. Lancet. 2015; 386 (9996): 896–912. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3.
Tappakhov A., Popova T.E., Nikolaeva T.Ya., Gurieva P.I., Shnayder N.A., Petrova M.M., Sapronova M.R. Genetic Basis of Parkinson’s Disease. Neurology neuropsychiatry Psychosomatics. 2017; 9 (1): 96–100. DOI: 10.14412/2074-2711-2017-1-96-100
Qing X., Walter J., Jarazo J., Arias-Fuenzalida J., Hillje A.-L., Schwamborn J.C. CRISPR/Cas9 and piggyBac-mediated footprint-free LRRK2-G2019S knock-in reveals neuronal complexity phenotypes and α-Synuclein modulation in dopaminergic neurons. Stem Cell Research. 2017; 24: 44–50. DOI: 10.1016/j.scr.2017.08.013.
Heman-Ackah S.M., Bassett A.R., Wood M.J. Precision Modulation of Neurodegenerative Disease-Related Gene Expression in Human iPSC-Derived Neurons. Sci Rep. 2016; 6: 28420. DOI: 10.1038/srep28420.
Komor A.C., Kim Y.B., Packer M.S., Zuris J.A., Liu D.R. Programmable Editing of a Target Base in Genomic DNA without Double-Stranded DNA Cleavage. Nature. 2016; 533 (7603): 420–4. DOI:10.1038/nature17946
Wetzel A., Lei S.H., Liu T., Hughes M.P. , Peng Y. , McKay T., Waddington S.N. et al. Dysregulated Wnt and NFAT signaling in a Parkinson’s disease LRRK2 G2019S knock-in model. Sci Rep. 2024; 14 (1): 12393. DOI: 10.1038/s41598-024-63130-8.
Repici M., Giorgini F. DJ-1 in Parkinson’s Disease: Clinical Insights and Therapeutic Perspectives. J. of Clinical Medicine. 2019; 8 (9): 1377. DOI: 10.3390/jcm8091377
Meade R.M., Fairlie D.P., Mason, J.M. Alpha-synuclein structure and Parkinson’s disease – lessons and emerging principles. Mol Neurodegeneration. 2019; 14: 29. DOI: 10.1186/s13024-019-0329-1
Soldner F., Stelzer Y., Shivalila C.S., Abraham B.J., Latourelle J.C., Barrasa M.I., Goldmann J. et al. Parkinson-Associated Risk Variant in Distal Enhancer of α-Synuclein Modulates Target Gene Expression. Nature. 2016; 533 (7601): 95–9. DOI: 10.1038/nature17939
Chung S.Y., Kishinevsky S., Mazzulli J.R. , Graziotto J. , Mrejeru A., Mosharov E.V., Puspita L. et al. Parkin and PINK1 Patient iPSC-Derived Midbrain Dopamine Neurons Exhibit Mitochondrial Dysfunction and α-Synuclein Accumulation Stem Cell Reports. 2016; 7 (4): 664–77. DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.08.012.
Chin R.M., Rakhit R., Ditsworth D., Wang C., Bartholomeus J., Liu S., Mody A. et al. Pharmacological PINK1 activation ameliorates Pathology in Parkinson’s Disease models. bioRxiv [Preprint]. 2023: 2023.02.14.528378. DOI: 10.1101/2023.02.14.528378.
Zunke F., Mazzulli J.R. Modeling neuronopathic storage diseases with patient-derived culture systems. Neurobiol Dis. 2019; 127: 147–62. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.01.018.
McColgan P., Tabrizi S.J. Huntington’s disease: a clinical review. European J. of Neurology. 2018; 25 (1): 24–34. DOI: 10.1111/ene.13413
Shin J.W., Kim K.H., Chao M.J., Atwal R.S., Gillis T., MacDonald M.E., Gusella J.F. et al. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Human Molecular Genetics. 2016; 25 (20): 4566–76. DOI: 10.1093/hmg/ddw286
Monteys A.M., Ebanks S.A., Keiser M.S., Davidson B.L. CRISPR/Cas9 editing of the mutant huntingtin allele in vitro and in vivo. Molecular Therapy. 2017; 25 (1): 12–23. DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.10.012
Fink K.D. , Deng P., Gutierrez J., Anderson J.S., Torrest A., Komarla A., Kalomoiris S. et al. Allele-Specific Reduction of the Mutant Huntingtin Allele Using Transcription Activator-Like Effectors in Human Huntington’s Disease Fibroblasts Cell Transplant. 2016; 25 (4): 677–86. DOI: 10.3727/096368916X690863.
Yang S., Chang R., Yang H., Zhao T., Hong Y., Kong H.E., Sun X. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing ameliorates neurotoxicity in mouse model of Huntington’s disease. J. of Clinical Investigation. 2017; 127 (7): 2719–24. DOI: 10.1172/JCI92087
Laundos T.L., Li S., Cheang E., De Santis R., Piccolo F.M., Brivanlou A.H. Huntingtin CAG-expansion mutation results in a dominant negative effect. Cell Dev. Biol. 2023;11. DOI: 10.3389/fcell.2023.1252521
Nicole D., Vachey G., Rey M., Perrier A. Allele specific gene editing for huntington’s disease mediated by the KAMICAS9 self-inactivating CRISPR/CAS9 system. J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2018; 89 (1): A90.2–A90. DOI: 10.1136/jnnp-2018-EHDN.243
Massey T., Jones L.The central role of DNA damage and repair in CAG repeat diseases. Disease Models and Mechanisms. 2018; 11 (1): dmm031930. DOI: 10.1242/dmm.031930
Dabrowska M., Juzwa W., Krzyzosiak W.J., Olejniczak M. Precise Excision of the CAG Tract from the Huntingtin Gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. 2018; 12: 75. DOI: 10.3389/fnins.2018.00075
Grigor’eva E.V., Kopytova A.E., Yarkova E.S., Pavlova S.V., Sorogina D.A., Malakhova A.A., Malankhanova T.B. et al. Biochemical Characteristics of iPSC-Derived Dopaminergic Neurons from N370S GBA Variant Carriers with and without Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (5): 4437. DOI: 10.3390/ijms24054437
Qu J., Liu N., Gao L., Hu J., Sun M., Yu D. Development of CRISPR Cas9, spin-off technologies and their application in model construction and potential therapeutic methods of Parkinson’s disease. Front. Neurosci. 2023; 17: 1223747. DOI: 10.3389/fnins.2023.1223747
. Малахова А.А., Сорокин М.А., Сорокина А.Е., Маланханова Т.Б., Мазурок Н.А., Медведев С.П., Закиян С.М. Использование методов редактирования генома для создания изогенных клеточных линий, моделирующих болезнь Хантингтона in vitro Гены и клетки. 2016; 11 (2): 106–13. [Malakhova A.A., Sorokin M.A., Sorokina A.E., Malankhanova T.B., Mazurok N.A., Medvedev S.P., Zakiyan S.M. Using genome editing methods to create isogenic cell lines simulating Huntington’s disease in vitro Genes and cells. 2016; 11 (2): 106–13. (In Russian)].
Shi Y., Zhao Y., Lu L., Gao Q., Yu D., Sun M. CRISPR/Cas9: implication for modeling and therapy of amyotrophic lateral sclerosis Front. Neurosci. 2023; 17: 1223777. DOI: 10.3389/FNINS.2023.1223777
Vertex Pharmaceuticals Incorporated, CRISPR Therapeutics. A safety and efficacy study evaluating CTX001 in subjects with transfusion-dependent p-thalassemia. National Institutes of Health. 2019.
Vertex Pharmaceuticals Incorporated, CRISPR Therapeutics. A safety and efficacy study evaluating CTX001 in subjects with severe sickle cell disease. National Institutes of Health. 2019.
Han Y., Tan X., Jin T., Zhao S., Hu L., Zhang W., Kurita R. et al. CRISPR/Cas9-based multiplex genome editing of BCL11A and HBG efficiently induces fetal hemoglobin expression Eur. J. Pharmacol. 2022; 918: 174788. DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.174788.
Evaluation of Efficacy and Safety of a Single Dose of Exa-cel in Participants With Severe Sickle Cell Disease, βS/βC GenotypeUS Clinical Trials Registry. Clinical Trial NCT05951205.
Allergan plc and Editas Medicine, Inc. Allergan and Editas Medicine Initiate the Brilliance Phase 1/2 Clinical Trial of AGN-151587 (EDIT-101) for the Treatment of LCA10. National Institutes of Health. 2019.
Cheng S.-Y., Punzo C. Update on Viral Gene Therapy Clinical Trials for Retinal Diseases. Human Gene Therapy. 2022; 33: 865–78. DOI: 10.1089/HUM.2022.159
The VERVE-101 study in patients with familial hypercholesterolemia and cardiovascular diseases Registry of Clinical Trials in the USA. Clinical Trial NCT053980295. April 2024. updated: Verve Therapeutics, Inc. URL: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT05398029.
Wang R., Ficiciolu C.Н., Giugliani R., Burke J. RGX-111 gene therapy for the treatment of severe mucopolysaccharidosis type I (MPS I): Interim analysis of data from the first in human study. Molecular Genetics and Metabolism. 2023; 138 (2): 107354. DOI:10.1016/j.ymgme.2022.107354
Marks W.J., Baumann T.L., Bartus R.T. Long-Term Safety of Patients with Parkinson’s Disease Receiving rAAV2-Neurturin (CERE-120) Gene Transfer. Human Gene Therapy. 2016; 27 (7): 522–7. DOI: 10.1089/hum.2015.134
Frangoul H., Altshuler D., Cappellini M.D., Chen Y.S., Domm J., Eustace B.K., Foell J. et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. New England Journal of Medicine. 2021; 384 (3): 252–60. DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
Gillmore J.D., Gane E., Taubel J., Kao J., Fontana M., Maitland M.L., Seitzer J. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. New England J. of Medicine. 2021; 385: 493–502. DOI: 10.1056/NEJMoa2107454
Dunbar C.E., High K.A., Joung J.K., Kohn D.B., Ozawa K., Sadelain M. Gene therapy comes of age. Science. 2018; 359 (6372): eaan4672. DOI: 10.1126/science.aan4672
Baltimore D., Berg P., Botchan M., Carroll D., Charo R.A., Church G., Corn J.E. et al. Biotechnology. A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science. 2015; 348 (6230): 36–8. DOI: 10.1126/science.aab1028
Howard H.C., van El C.G., Forzano F., Radojkovic D., Rial-Sebbag E., de Wert G., Borry P. et al. Public and Professional Policy Committee of the European Society of Human Genetics. One small edit for humans, one giant edit for humankind? Points and questions to consider for a responsible way forward for gene editing in humans. Eur. J. Hum Genet. 2018; 26 (1): 1–11. DOI: 10.1038/s41431-017-0024-z.
Ormond K.E., Mortlock D.P., Scholes D.T., Bombard Y., Brody L.C., Faucett W.A., Garrison N.A. et al. Human Germline Genome Editing. Am J Hum Genet. 2017; 101 (2): 167–76. DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.06.012.
Cyranoski D. The CRISPR-baby scandal: what’s next for human gene-editing. Nature. 2019; 566 (7745): 440–2. DOI: 10.1038/d41586-019-00673-1