Аннотация
Введение. В связи с быстрорастущей заболеваемостью опухолевой патологией щитовидной железы (ЩЖ) растет спектр применяемых молекулярно-генетических методов исследований для изучения мишеней таргетных препаратов, прогноза и хирургической тактики. Цель исследования. Изучить частоту мутаций генов BRAF, KRAS, EGFR при неопластических заболеваниях ЩЖ, их связь с категориями Bethesda на предоперационном этапе, инвазией и наличием метастазов. Методы. Материал взят из FFPE-блоков ЩЖ прооперированных пациентов. ДНК-анализ проведен на 73 гистологически верифицированных образцах: 53 – папиллярной карциномой (ПК) (11 из них – фолликулярный вариант, 42 – классический), 16 – с фолликулярной аденомой, 4 – с аутоиммунным тиреоидитом. Использовали экстракцию ДНК и ПЦР в реальном времени с реагентами Тест-Ген (Россия). Сравнение выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона. Результаты. При классическом варианте ПК чаще выявляется мутация BRAF V600E, при фолликулярном варианте ПК выявлены такие мутации: BRAF, причем чаще BRAF V600K, а также EGFR, KRAS. При фолликулярной аденоме обнаружены мутации только в гене KRAS. В большинстве случаев мутация BRAF V600E обнаружена у пациентов с классическим вариантом ПК, имеющих на предоперационном этапе категорию Bethesda VI. Мутация BRAF V600K чаще встречается также среди пациентов с категорией Bethesda VI, а отсутствие этой мутации ассоциируется с женским полом и отсутствием сосудистой инвазии опухоли. При анализе статуса генов в первичных опухолях и метастазах выявлена дискордантность по гену BRAF, что указывает на возможное развитие такой клональной эволюции опухоли. Заключение. Возможность выявления ключевых генов, участвующих в развитии онкотрансформации тиреоидного эпителия, является перспективным и способствует персонализации, подбору препаратов, влияющих на онкогенез.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
Э.Р. Асанова(1), П.Е. Максимова(1, 2), Д.В. Зима(3), О.Р. Хабаров(1), В.В. Федотов(1), Е.Ю. Зяблицкая(1)
1-Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»,
Российская Федерация, 295001, Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7;
2-ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»,
Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8;
3-Многопрофильная клиническая больница Святителя Луки (структурное подразделение)
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»,
Российская Федерация, 295001, Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7
Литература
Brent G.A. Mechanisms of thyroid hormone action. J. Clin. Invest. 2012; 122 (9): 3035–43. DOI: 10.1172/JCI60047
Kostopoulou E., Miliordos K., Spiliotis B. Genetics of primary congenital hypothyroidism-a review. Hormones (Athens). 2021; 20 (2): 225–36. DOI: 10.1007/s42000-020-00267-x
Hegedüs, L. The Thyroid Nodule. New England J. of Medicine. 2004; 351 (17): 1764–71. DOI: 10.1056/nejmcp031436
Gudmundsson J., Sulem P., Gudbjartsson D.F., Jonasson J.G., Sigurdsson A., Bergthorsson J.T., He H., Blondal T., Geller F., Jakobsdottir M., Magnusdottir D.N., Matthiasdottir S., Stacey S.N., Skarphedinsson O.B., Helgadottir H., Li W., Nagy R., Aguillo E., Faure E., Prats E., Saez B., Martinez M., Eyjolfsson G.I., Bjornsdottir U.S., Holm H., Kristjansson K., Frigge M.L., Kristvinsson H., Gulcher J.R., Jonsson T., Rafnar T., Hjartarsson H., Mayordomo J.I., de la Chapelle A., Hrafnkelsson J., Thorsteinsdottir U., Kong A., Stefansson K. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations. Nat Genet. 2009; 41 (4): 460–4. DOI: 10.1038/ng.339
Cooper D.S., Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012; 379 (9821): 1142–54. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60276-6
. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13 (3): 184–99. DOI: 10.1038/nrc3431
. Nikiforov Y.E. Molecular diagnostics of thyroid tumors. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135 (5): 569–77. DOI:10.5858/2010-0664-RAIR
Seib C.D., Sosa J.A. Evolving Understanding of the Epidemiology of Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019; 48 (1): 23–35. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.10.002
Nikiforova M.N., Lynch R.A., Biddinger P.W., Alexander E.K., Dorn G.W. 2nd, Tallini G., Kroll T.G., Nikiforov Y.E. RAS point mutations and PAX8-PPAR gamma rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma. J. Clin. Endocrinol Metab. 2003; 88 (5): 2318–26. DOI: 10.1210/jc.2002-021907. PMID: 12727991
Kim S., Lee K.E., Myong J.P., Park J., Kim M. H. EGFR gene copy number and protein expression in papillary thyroid carcinoma: Correlation with clinicopathologic features and behavior of tumor. Annals of Surgical Oncology, 2015; 22 (1): 273–9. DOI:10.1245/s10434-014-3760-8
. Bikas A., Vachhani S., Jensen K., Vasko V., Burman K.D. Targeted therapies in thyroid cancer: an extensive review of the literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016; 9 (10): 1299–313. DOI: 10.1080/17512433.2016.1204230
. Lee J.H., Lee E.S., Kim Y.S. Clinicopathologic significance of BRAF V600E mutation in papillary carcinomas of the thyroid: a meta-analysis. Cancer. 2007; 110 (1): 38–46. DOI: 10.1002/cncr.22754
Tufano R.P., Teixeira G.V., Bishop J., Carson K.A., Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2012; 91 (5): 274–86. DOI: 10.1097/MD.0b013e31826a9c71
. Bal C., Ballal S. Is There Any True Association Between BRAF V600E Mutation and Recurrence, Particularly in Low-Risk, Papillary Thyroid Cancer? J. Clin. Oncol. 2015; 33 (22): 2481. DOI: 10.1200/JCO.2014.60.0999
. Czarniecka A., Oczko-Wojciechowska M., Barczyński M. BRAF V600E mutation in prognostication of papillary thyroid cancer (PTC) recurrence. Gland Surg. 2016; 5 (5): 495–505. DOI: 10.21037/gs.2016.09.09
. Долгов В.В., Шабалова И.П., Селиванова А.В. Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы. Иммунохимические, иммуноцитохимические, молекулярно-генетические исследования, атлас традиционной и жидкостной цитологии, клиническая интерпретация лабораторных данных. Триада, 2022; 288. [Dolgov V.V., Shabalova I.P., Selivanova A.V. Laboratory diagnosis of thyroid diseases. Immunochemical, immunocytochemical, molecular genetic studies, atlas of traditional and liquid-based cytology, clinical interpretation of laboratory data. Triada, 2022; 288 (in Russian)]
. Федянин М.Ю., Эльснукаева Х.Х., Тюляндин С.А. Внутриопухолевая гетерогенность и клональная эволюция рака толстой кишки. Успехи молекулярной онкологии. 2017; 4 (1): 24–34. [Fedyanin M.Yu., Elsnukaeva H.H., Tjulandin S.A. Heterogeneity and clonal evolution of colorectal cancer. Advances in Molecular Oncology. 2017; 4 (1): 24–34 (In Russian)]