Аннотация
Целью данного обзора было обобщить имеющиеся актуальные данные о патогенетических механизмах в формировании стероидорезистентности при тяжелой бронхиальной астме (БА). Материал и методы. Проведен анализ отечественных источников по научным электронным библиотекам CyberLeninka и e-Library, и поиск опубликованных зарубежных полнотекстовых статей, обзоров, систематических обзоров, данных метаанализов и рандомизированных клинических исследований в PubMed/Medline для обобщения актуального материала по патофизиологии стероидорезистентной БА. Кроме этого, был проведен обратный поиск по ссылкам на соответствующие исследования. Для рассмотрения рассматривались публикации 2020–2024 гг. В анализ были включены полноценные статьи и результаты клинических исследований, содержащих информацию по ключевым цитокинам нейтрофильной БА: IL-33, IL-17, TNF, IFNγ. Поиск термина «стероидорезистентная БА/steroid-resistant asthma» за указанный период (2020–2024) первоначально выявил список из 93 статей. Из общего списка были исключены 62 статьи, представленных в виде рефератов либо не соответствующих целевой теме. Всего в анализ была включена 31 публикация из электронного поиска в базе данных PubMed и 17 статей, дополнительно найденных с помощью ручного поиска. Результаты. БА – чрезвычайно гетерогенное респираторное заболевание, которое характеризуется обструкцией дыхательных путей (ДП), гиперреактивностью бронхов и воспалением ДП. Около 3–10% больных БА страдают неконтролируемой тяжелой БА. Основным отличием пациентов с тяжелой формой заболевания от пациентов с БА легкой и средней степени тяжести является резистентность к препаратам базисной терапии – глюкокортикостероидам. Тяжелая БА является гетерогенной, включает в себя разные иммунофенотипы: Th2-high (эозинофильное воспаление), Th2-low и Th17-high (неэозинофильное воспаление, которое сопровождается нейтрофильным воспалением ДП), смешанное Th1/Th17-опосредованное воспаление. Заключение. В работе представлены сведения для определения общих пунктов взаимодействий разных иммунных медиаторов и сопряженных с ними механизмов, связанных с воспалением ДП и иммунобиологией стероидорезистентной БА.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
Э.В. Чурюкина(1, 2), О.П. Уханова(3, 4), И.М. Котиева(1), М.В. Гулян(1), М.С. Алхусейн-Кулягинова(1),
Т.А. Иорданиди(1), С.С. Иванова(1), Д.И. Де(1), М.А. Додохова(1), Е.В. Кореева(5)
1-ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; 2-Федеральное государственное
бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 350063, Краснодар, ул. М. Седина, д. 4; 3-Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, Российская Федерация, 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; 4-ФГБУ «Северо-Кавказский федеральный научно-клинический центр» ФМБА России, Российская Федерация, 357600, Ессентуки, ул. Советская, 24; 5-ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», Российская Федерация, 344000, Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 127
Литература
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated July 2023. Available at: www.ginasthma.org
Nunes C., Pereira A.M., Morais-Almeida M. Asthma costs and social impact. Asthma Res Pract. 2017; 3 (1). https://doi.org/10.1186/s40733-016-0029-3
Ненашева Н.М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018; 304. [Nenasheva N.M. Bronchial asthma. A modern view of the problem. M.: GEOTAR-Media, 2018; 304 (in Russian)]
Senna G., Latorre M., Bugiani M., Caminati M., Heffler E., Morrone D., Paoletti G., Parronchi P., Puggioni F., Blasi F., Canonica G.W., Paggiaro P. Sex differences in severe asthma: results from severe asthma network in Italy-SANI. Allergy Asthma Immunol Res. 2021; 13: 219–28. https://doi.org/ 10.4168/aair.2021.13.2.219
Nabe T. Steroid-resistant asthma and neutrophils. Biol Pharm Bull. 2020; 43: 31–5. https://doi.org/10.1248/bpb.b19-00095
Busse W.W., Kraft M., Rabe K.F., Deniz Y., Rowe P., Ruddy M., Castro M. Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation. Eur Respir J. 2021; 58: 2003393. https://doi.org/ 10.1183/13993003.03393-2020
Azim A., Green B., Lau L., Rupani H., Jayasekera N., Bruce K., Howarth P. Peripheral airways type 2 inflammation, neutrophilia and microbial dysbiosis in severe asthma. Allergy. 2021; 76: 2070–8. https://doi.org/ 10.1111/all. 14732
Lee Y., Quoc Q.L., Park H-S. Biomarkers for severe asthma: lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021; 13: 375–89. https://doi.org/ 10.4168/aair.2021.13.3.375
Saglani S., Lui S., Ullmann N., Campbell G.A., Sherburn R.T., Mathie S.A., Denney L., Bossley C.J., Oates T., Walker S.A., Bush A., Lloyd C.M. IL-33 promotes airway remodeling in pediatric patients with severe steroid-resistant asthma. J. Allergy Clin Immunol. 2013; 132: 676–85. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.04.01223–25
Hirahara K., Mato N., Hagiwara K., Nakayama T. The pathogenicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2+CD4+ T cells. J. Leukoc Biol. 2018; 104: 895–901. https://doi.org/10.1002/JLB.MR1117-456R
Kim S.-H., Jung H.-W., Kim M., Moon J.-Y., Ban G.-Y., Kim S.J., Yoo H.J., Park H.S. Ceramide/sphingosine-1-phosphate imbalance is associated with distinct inflammatory phenotypes of uncontrolled asthma. Allergy. 2020; 75: 1991–2004. https://doi.org/10.1111/all.14236
Rossios C., Pavlidis S., Hoda U., Kuo C.-H., Wiegman C., Russell K., Sun K., Loza M.J., Baribaud F. Et al. Sputum transcriptomics reveal upregulation of IL-1 receptor family members in patients with severe asthma. J. Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 560–70. https://doi.org/ 10.1016/j.jaci.2017.02.045
Lachowicz-Scroggins M.E., Dunican E.M., Charbit A.R., Raymond W., Looney M.R., Peters M.C., Gordon E.D., Woodruff P.G., Lefrançais E. еt al. Extracellular DNA, neutrophil extracellular traps, and inflammasome activation in severe asthma. Am. J. Respir Crit Care Med. 2019; 199: 1076–85. https://doi.org/ 10.1164/rccm.201810-1869OC
Chen X., Li Y., Qin L., He R., Hu C. Neutrophil extracellular trapping network promotes the pathogenesis of neutrophil-associated asthma through macrophages. Immunol Invest. 2020; 50: 544–61. https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1778720
Krishnamoorthy N., Douda D.N., Brüggemann T.R., Ricklefs I., Duvall M.G., Abdulnour R.E., Martinod K., Tavares L., Wang X. еt al. Neutrophil cytoplasts induce TH17 differentiation and skew inflammation toward neutrophilia in severe asthma. Sci Immunol. 2018; 3: eaao4747. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aao4747
Barbaro M.P.F., Spanevello A., Palladino G.P., Salerno F.G., Lacedonia D., Carpagnano G.E. Exhaled matrix metalloproteinase-9 (MMP9) in different biological phenotypes of asthma. Eur. J. Intern Med. 2014; 25: 92–6. https://doi.org/ 10.1016/j.ejim.2013.08.705
Naik S.P. PAM, BSJ, Madhunapantula S.V., Jahromi S.R., Yadav M.K. Evaluation of inflammatory markers interleukin-6 (IL-6) and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) in asthma. J. Asthma. 2017; 54: 584–93. https://doi.org/ 10.1080/02770903.2016.1244828.
Takahashi K., Pavlidis S., Ng Kee Kwong F., Hoda U., Rossios C., Sun K., Loza M., Baribaud F., Chanez P. et al. Оn behalf of the U-BIOPRED study group. Sputum proteomics and airway cell transcripts of current and ex-smokers with severe asthma in U-BIOPRED: an exploratory analysis. Eur Respir J. 2018; 51: 1702173. https://doi.org/ 10.1183/13993003.02173-2017
Grzela K., Zagórska W., Krejner A., Banaszkiewicz A., Litwiniuk M., Kulus M., Grzela T. Inhaled corticosteroids do not reduce initial high activity of matrix metalloproteinase (MMP)-9 in exhaled breath condensates of children with asthma exacerbation: a proof of concept study. Cent Eur. J. Immunol. 2016; 41: 221–7. https://doi.org/ 10.5114/ceji.2016.60998
Ko F.W.S., Diba C., Roth M., McKay K., Johnson P.R.A., Salome C., King G.G. A comparison of airway and serum matrix metalloproteinase-9 activity among normal subjects, asthmatic patients, and patients with asthmatic mucus hypersecretion. Chest. 2005; 127: 1919–27. https://doi.org/ 10.1378/chest.127. 6.1919
Piyadasa H., Hemshekhar M., Osawa N., Lloyd D., Altieri A., Basu S., Mookherjee N. Disrupting Tryptophan in the Central Hydrophobic Region Selectively Mitigates Immunomodulatory Activities of the Innate Defence Regulator Peptide IDR-1002. J. of Medicinal Chemistry. 2021; 64 (10): 6696–705. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02065
Alam R., Good J., Rollins D., Verma M., Chu H., Pham T.-H., Martin R.J. Airway and serum biochemical correlates of refractory neutrophilic asthma. J. of Allergy and Clinical Immunology. 2017; 140: 1004–14.e13. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.12.963
Steinke J.W., Lawrence M.G., Teague W.G., Braciale T.J., Patrie J.T., Borish L. Bronchoalveolar lavage cytokine patterns in children with severe neutrophilic and paucigranulocytic asthma. J. Allergy Clini Immunol. 2021; 147: 686–93. https://doi.org/ 10.1016/j.jaci.2020.05.039
Lambrecht B.N., Hammad H., Fahy J.V. The cytokines of asthma. Immunity. 2019; 50: 975–91. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.018
Cayrol C., Duval A., Schmitt P., Roga S., Camus M., Stella A., Burlet-Schiltz O., Gonzalez-de-Peredo A., Girard J.P. Environmental allergens induce allergic inflammation through proteolytic maturation of IL-33. Nat Immunol. 2018; 19: 375–85. https://doi.org/ 10.1038/s41590-018-0067-5
Piyadasa H., Lloyd D., Lee A.H.Y., Altieri A., Hemshekhar M., Osawa N., Basu S., Blimkie T., Falsafi R., Halayko A.J., Hancock R.E.W., Mookherjee N. Characterization of immune responses and the lung transcriptome in a murine model of IL-33 challenge. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866: 165950. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165950
Poon A.H., Eidelman D.H., Martin J.G., Laprise C., Hamid Q. Pathogenesis of severe asthma. Clini Exp Allergy. 2012; 42: 625–37. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2012.03983.x
Kurokawa A., Kondo M., Arimura K., Ashino S., Tagaya E. Less airway inflammation and goblet cell metaplasia in an IL-33-induced asthma model of leptin-deficient obese mice. Respir Res. 2021; 22: 166. https://doi.org/ 10.1186/s12931-021-01763-3
Cho K.-A., Suh J.W., Sohn J.H., Park J.W., Lee H., Kang J.L., Woo S.Y., Cho Y.J. IL-33 induces Th17-mediated airway inflammation via mast cells in ovalbuminchallenged mice. Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011; 302: 429–40. https://doi.org/ 10.1152/ajplung.00252.2011
Li Y., Wang W., Lv Z., Li Y., Chen Y., Huang K., Corrigan C.J., Ying S. Elevated expression of IL-33 and TSLP in the airways of human asthmatics in vivo: a potential biomarker of severe refractory disease. J. Immunol. 2018; 200: 2253–62. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701455
Ramakrishnan R.K., Heialy S.A., Hamid Q. Role of IL-17 in asthma pathogenesis and its implications for the clinic. Expert Rev Respir Med. 2019; 13: 1057–68. https://doi.org/10.1080/17476348.2019.1666002
. Zhang Z., Biagini Myers J.M., Brandt E.B., Ryan P.H., Lindsey M., Mintz-Cole R.A., Reponen T., Vesper S.J., Forde F. et al. β-Glucan exacerbates allergic asthma independent of fungal sensitization and promotes steroid-resistant TH2/TH17 responses. J. Allergy Clin Immunol. 2017; 139: 54–65. https://doi.org/ 10.1016/j.jaci.2016.02.031
Gurczynski S.J., Moore B.B. IL-17 in the lung: the good, the bad, and the ugly. Am. J. Physiol Lung Cell. Mol. Physiol. 2018; 314: 6–16. https://doi.org/10.1152/ajplung.00344.2017
Kim H.Y., Umetsu D.T., Dekruyff R.H. Innate lymphoid cells in asthma: Will they take your breath away? Eur. J. Immunol. 2016; 46: 795–806. https://doi.org/ 10.1002/eji.201444557
Seys S.F., Lokwani R., Simpson J.L., Bullens D.M.A. New insights in neutrophilic asthma. Curr Opin Pulm Med. 2019; 25: 113–20. https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000000543
Чурюкина Э.В., Сизякина Л.П. Патогенетические аспекты формирования различных вариантов бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал. 2017; 1: 194–6. [Churyukina E.V., Sizyakina L.P. Pathogenetic aspects of the formation of various variants of bronchial asthma. Russian Allergological J. 2017; 1: 194–6 (in Russian)]
Honda K., Wada H., Nakamura M., Nakamoto K., Inui T., Sada M., Koide T., Takata S., Yokoyama T. et al. IL-17A synergistically stimulates TNF-α-induced IL-8 production in human airway epithelial cells: A potential role in amplifying airway inflammation. Exp Lung Res. 2016; 42: 205–16. https://doi.org/ 10.1080/01902148.2016.1190796
Niessen N.M., Gibson P.G., Baines K.J., Barker D., Yang I.A., Upham J.W., Reynolds P.N., Hodge S., James A.L. et al. Sputum TNF markers are increased in neutrophilic and severe asthma and are reduced by azithromycin treatment. Allergy. 2021; 76: 2090–101. https://doi.org/ 10.1111/all.14768
Gibson P.G., Yang I.A., Upham J.W., Reynolds P.N., Hodge S., James A.L., Jenkins C., Peters M.J., Marks G.B., Baraket M., Powell H., Simpson J.L. Efficacy of azithromycin in severe asthma from the AMAZES randomised trial. ERJ Open Res. 2019; 5: 00056–2019. https://doi.org/ 10.1183/23120541.00056-2019.
. Britt R.D., Thompson M.A., Sasse S., Pabelick C.M., Gerber A.N., Prakash Y.S. Th1 cytokines TNF-α and IFN-γ promote corticosteroid resistance in developing human airway smooth muscle. Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018; 316: 71–81. https://doi.org/ 10.1152/ajplung.0054 7.2017
. Raundhal M., Morse C., Khare A., Oriss T.B., Milosevic J., Trudeau J., Huff R., Pilewski J., Holguin F. et al. High IFN-gamma and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J. Clin Invest. 2015; 125: 3037–50. https://doi.org/10.1172/JCI80911
. Piyadasa H., Hemshekhar M., Altieri A., Basu S., van der Does A.M., Halayko A.J., Hiemstra P.S., Mookherjee N. Immunomodulatory innate defence regulator (IDR) peptide alleviates airway inflammation and hyper-responsiveness. Thorax. 2018; 73: 908–17. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2017-210739
. Galeone C., Scelfo C., Bertolini F., Caminati M., Ruggiero P., Facciolongo N., Menzella F. Precision medicine in targeted therapies for severe asthma: is there any place for “omics” technology? Biomed Res Int. 2018; 2018: 4617565. https://doi.org/10.1155/2018/4617565
Oakley R.H., Sar M., Cidlowski J.A. The human glucocorticoid receptor beta isoform. Expression, biochemical properties, and putative function. J. Biol. Chem. 1996; 271: 9550–9. https://doi.org/10.1074/jbc.271.16.9550
Webster J.C., Oakley R.H., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative β isoform: A mechanism for the generation of glucocorticoid resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 6865–70. https://doi.org/ 10.1073/pnas.121455098
Desmet S.J., De Bosscher K. Glucocorticoid receptors: finding the middle ground. J. Clin. Invest. 2017; 127: 1136–45. https://doi.org/10.1172/JCI88886
Wang M., Gao P., Wu X., Chen Y., Feng Y., Yang Q., Xu Y., Zhao J., Xie J. Impaired anti-inflammatory action of glucocorticoid in neutrophil from patients with steroid-resistant asthma. Respir Res. 2016; 17: 153. https://doi.org/10.1186/s12931-016-0462-0
Prabhala P., Bunge K. Rahman MdM, Ge Q, Clark AR, Ammit AJ. Temporal regulation of cytokine mRNA expression by tristetraprolin: dynamic control by p38 MAPK and MKP-1. Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015; 308: 973–80. https://doi.org/10.1152/ajplung.00219.2014
Mei D., Tan W.S.D., Wong W.S.F. Pharmacological strategies to regain steroid sensitivity in severe asthma and COPD. Curr Opin Pharmacol. 2019; 46: 73–81. https://doi.org/10.1016/j.coph.2019.04.010