Аннотация
Введение. Аллергическая бронхиальная астма (БА) сопровождается активацией гистаминовых H1/H4-рецепторов и вариабельным ответом на антигистаминные препараты. Целью настоящего обзора является анализ молекулярных механизмов действия антигистаминных препаратов II и III поколений, их фармакокинетических особенностей и фармакогенетических аспектов применения при БА, а также перспектив создания новых препаратов с улучшенными характеристиками. Методы. Нарративный обзор литературы (PubMed/Scopus, 2019–2024 гг.), включающий данные cryo-EM-структур H4-рецептора, single-cell RNA-seq-профили бронхиального эпителия и клинические фармакогенетические исследования CYP-семейства (41 источник). Результаты. Выявлены ключевые сигнальные пути (FcεRI–MAPK/NF-κB, IL-13/STAT6), мишенью которых опосредованно выступают Н1-блокаторы. Показано, что повышенная экспрессия HRH4 в IL-13^high Th2-кластерах может коррелировать с тяжестью БА. Современные cryo-EM-модели H4R позволили уточнить архитектуру сайтов связывания и оптимизировать дизайн перспективных лигандов. Полиморфизмы CYP2D6 и ABCB1 обусловливают до 30–50 % межиндивидуальной вариабельности плазменных концентраций лоратадина/деслоратадина и биластина согласно данным клинических когорт. Заключение. Интеграция омикс-данных и фармакогенетического тестирования открывает путь к таргетной и персонализированной терапии БА антигистаминными препаратами.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
Е.А. Бородулина(1), Е.В. Яковлева(1), Б.Е. Бородулин(1), Е.П. Гладунова(1), С.Д. Марченко(2),
О.В. Крылова(2), Э.Р. Мамонтова(3), А.Р. Рекало(3), З.Р. Миннуллина(3), Б.Р. Багирова(4), А.А. Салпагарова(4)
1-ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 443099, Самара, Чапаевская, 99; 2-ФГАОУ ВО Первый Московский государственный
медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет),
Российская Федерация, 119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 3-ФГАОУ ВО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 4-ФГБОУ ВО «Северо-Кавказская
государственная академия» Минобрнауки России, Медицинский институт, Российская Федерация, 369001, Карачаево-Черкесская Республика, Черкесск, ул. Ставропольская, д. 36
Литература
Lambrecht B.N., Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015; 16 (1): 45–56. doi: 10.1038/ni.3049
Al-Maamari A., Sultan M., Ding S., Yuxin D., Wang M.Y., Su S. Mechanisms and implications of histamine-induced reactions and complications. Allergol Immunopathol (Madr). 2025; 53 (3): 122–39. doi: 10.15586/aei.v53i3.1272
Tiligada E., Stefanaki C., Ennis M., Neumann D. Opportunities and challenges in the therapeutic exploitation of histamine and histamine receptor pharmacology in inflammation-driven disorders. Pharmacol Ther. 2024; 263: 108722. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108722
Simons F.E., Simons K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J. Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (6): 1139–50.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2011.09.005
Thurmond R.L., Gelfand E.W., Dunford P.J. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov. 2008; 7 (1): 41–53. doi: 10.1038/nrd2465
Nikolouli E., Mommert S., Dawodu D.M. et al. The stimulation of TH2 cells results in increased IL-5 and IL-13 production via the H4 receptor. Allergy. 2024; 79 (8): 2186–96. doi: 10.1111/all.16182
Xia, R., Shi, S., Xu, Z. et al. Structural basis of ligand recognition and design of antihistamines targeting histamine H4 receptor. Nat Commun. 2024; 15: 2493. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46840-5
Staub A.M., Bovet D. Action de la thymoxyethyldiethylamine (925 F) et des ethers phenoliquers sur le choc anaphylactique du cobaye. Compt Rend Soc Biol. 1937; 125: 818–23.
Church M.K., Church D.S. Pharmacology of antihistamines. Indian J. Dermatol. 2013; 58 (3): 219–24. DOI: 10.4103/0019-5154.110832
Galli S.J., Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012; 18 (5): 693–704. DOI: 10.1038/nm.2755
Ahmad S., Israf D.A., Lajis N.H. et al. Cardamonin, inhibits pro-inflammatory mediators in activated RAW 264.7 cells and whole blood. Eur. J. Pharmacol. 2006; 538 (1–3): 188–94. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.03.070
Song Y., Qu R., Zhu S., Zhang R., Ma S. Rhynchophylline attenuates LPS-induced pro-inflammatory responses through down-regulation of MAPK/NF-κB signaling pathways in primary microglia. Phytother Res. 2012; 26 (10): 1528–33. doi: 10.1002/ptr.4614
Goenka S., Kaplan M.H. Transcriptional regulation by STAT6. Immunol Res. 2011; 50 (1): 87–96. doi: 10.1007/s12026-011-8205-2
Tillement J.P., Testa B., Brée F. Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Biochem Pharmacol. 2003; 66 (7): 1123–6. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00558-6
Sánchez-Borges M., Caballero-Fonseca F., Capriles-Hulett A., González-Aveledo L. Hypersensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs: an update. Pharmaceuticals (Basel). 2010; 3 (1): 10–8. doi: 10.3390/ph3010010
Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam Clin Pharmacol. 2004; 18 (4): 399–411. doi: 10.1111/j.1472-8206.2004.00254.x
Polli J.W., Baughman T.M., Humphreys J.E. et al. P-glycoprotein influences the brain concentrations of cetirizine (Zyrtec), a second-generation non-sedating antihistamine. J. Pharm Sci. 2003; 92 (10): 2082–9. doi: 10.1002/jps.10453
Wang Y.H., Cai L. Pharmacogenomics-guided advances in antihistamine therapy. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; 61 (3): 293–309. doi: 10.1007/s12016-021-08851-8
Li Q, Wu YE, Wang K, Shi HY, Zhou Y, Zheng Y, Hao GX, Yang YL, Su LQ, Wang WQ, Yang XM, Zhao W. Developmental Pharmacogenetics of CYP2D6 in Chinese Children: Loratadine as a Substrate Drug. Front Pharmacol. 2021; 12: 657287. DOI: 10.3389/fphar.2021.657287. PMID: 34295246; PMCID: PMC8292113.
. De Sutter A.I., Saraswat A., van Driel M.L. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015 (11): CD009345. DOI: 10.1002/14651858.CD009345.pub2
. Garcia-Erce P., et al. Multi-omics endotyping of allergic asthma reveals histamine receptor pathway heterogeneity. Front Immunol. 2022; 13: 988573. DOI: 10.3389/fimmu.2022.988573
. Strother R.M., et al. Point-of-care pharmacogenomics implementation in clinical decision support systems. Clin Pharmacol Ther. 2023; 113 (4): 891–9. DOI: 10.1002/cpt.2876
. Rajasekhar K., et al. Structural insights into H4 receptor-selective antagonists and their therapeutic potential. Br. J. Pharmacol. 2024; 181 (8): 1234–48. DOI: 10.1111/bph.15999Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005; 5 (1): 6–13. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500285
. Dresser G.K., Bailey D.G., Leake B.F. et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71 (1): 11–20. DOI: 10.1067/mcp.2002.121152
. Devillier P., Roche N., Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine: a comparative review. Clin Pharmacokinet. 2008; 47 (4): 217–30. DOI: 10.2165/00003088-200847040-00001
Preuss C.V., Wood T.C., Szumlanski C.L. et al. Human histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: common genetic polymorphisms that alter activity. Mol Pharmacol. 1998; 53 (4): 708–17. DOI: 10.1124/mol.53.4.708
Zhang M., Thurmond R.L., Dunford P.J. The histamine H(4) receptor: a novel modulator of inflammatory and immune disorders. Pharmacol Ther. 2007; 113 (3): 594–606. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2006.11.008
. Saglam-Сifci E., Güleç İ., Şengelen A. et al. The H4R antagonist, JNJ-7777120 treatments ameliorate mild traumatic brain injury by reducing oxidative damage, inflammatory and apoptotic responses through blockage of the ERK1/2/NF-κB pathway in a rat model. Exp Neurol. 2025; 385: 115133. DOI: 10.1016/j.expneurol.2024.115133
Karcz T., Szczepanska K., Mogilski S. et al. Guanidine Derivative ADS1017, a Potent Histamine H(3) Receptor Antagonist with Promising Analgesic Activity and Satisfactory Safety Profile. ACS Chem Neurosci. 2024; 15 (24): 4441–57. DOI: 10.1021/acschemneuro.4c00480
Jin B.H., Hong T., Yoo B.W. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of izuforant, an H4R inhibitor, in healthy subjects: A phase I single and multiple ascending dose study. Clin Transl Sci. 2024; 17 (10): e70032. DOI: 10.1111/cts.70032
Kwon J.W., Lee K., Kim S.W. et al. Therapeutic potential of histamine H(4) receptor antagonist as a preventive treatment for diabetic retinopathy in mice. Sci Rep. 2024; 14 (1): 22664. DOI: 10.1038/s41598-024-72166-9
Stasiak A., Honkisz-Orzechowska E., Gajda Z. et al. AR71, Histamine H(3) Receptor Ligand-In Vitro and In Vivo Evaluation (Anti-Inflammatory Activity, Metabolic Stability, Toxicity, and Analgesic Action). Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (15): 8035. DOI: 10.3390/ijms25158035
Dunford P.J., O’Donnell N., Riley J.P. et al. The histamine H4 receptor mediates allergic airway inflammation by regulating the activation of CD4+ T cells. J. Immunol. 2006; 176 (11): 7062–70. DOI: 10.4049/jimmunol.176.11.7062
Coruzzi G., Adami M., Guaita E. et al. Antiinflammatory and antinociceptive effects of the selective histamine H4-receptor antagonists JNJ7777120 and VUF6002 in a rat model of carrageenan-induced acute inflammation. Eur. J. Pharmacol. 2007; 563 (1–3): 240–4. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.02.026
Zhang H., Han G.W., Batyuk A. et al. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor. Nature. 2019; 573 (7772): 55–9. DOI: 10.1038/s41586-019-1520-9
Adachi T., Aoki Y., Yoshida H. et al. Reduction of Mg2+ block of synaptic NMDA receptors in developing rat substantia nigra dopaminergic neurons. J. Physiol. 2010; 588 (Pt 21): 4221–37. DOI: 10.1113/jphysiol.2010.193334
Sadek B., Khanian S.S., Ashoor A. et al. Effects of antihistamines on the function of human α7-nicotinic acetylcholine receptors. Eur. J. Pharmacol. 2015; 746: 308–16. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.10.046
Feng Z., Hou T., Li Y. Docking and MD study of histamine H4R based on the crystal structure of H1R. J. Mol. Graph Model. 2013; 39: 1–12. doi: 10.1016/j.jmgm.2012.11.001
Lucero M.L., Gonzalo A., Ganza A. et al. Interactions of bilastine, a new oral H1 antihistamine, with human transporter systems. Drug Chem Toxicol. 2012; 35 (Suppl 1): 8–17. doi: 10.3109/01480545.2012.682660
Ji-Hun Jang, Seung-Hyun Jeong, Yong-Bok Lee. Quantitative assessment of the relevance of organic-anion-transporting-polypeptide 1B1 and 2B1 polymorphisms in fexofenadine pharmacokinetic variants via pharmacometrics[J]. J. of Pharmaceutical Analysis. 2023; 13 (6): 660–72. DOI: 10.1016/j.jpha.2023.04.001
Batool M., Zamir A., Alqahtani F., et al. Clinical Pharmacokinetics of Fexofenadine: A Systematic Review. Pharmaceutics. 2024; 16 (12): 1619. DOI: 10.3390/pharmaceutics16121619