Аннотация
Введение. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности и инвалидизации населения Земли. Серотонин играет значимую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротических процессов, благодаря своим двум классическим функциям – агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток. Цель исследования – оценить изменение уровня серотонина, его метаболита и мембранного переносчика серотонина в плазме крови и тромбоцитах – как биомаркера атеросклеротического поражения сосудов. Материал и методы. Исследование было проведено на 48 мышах линии C57BL/6JGpt-Ldlrem1Cd82/Gpt (Ldlr +/–) в возрасте 5–7 нед (основная группа) и 36 мышах линии C57BL/6 соответствующего возраста и пола (группа контроля). Лабораторные методы исследования включали: общий анализ крови, определение уровня общего холестерина в сыворотке крови, определение концентрации серотонина, его метаболита в плазме крови и тромбоцитах, мембранного переносчика в тромбоцитах. Результаты. У мышей с дефицитом рецептора липопротеина низкой плотности определялось значительное увеличение уровня общего холестерина в сыворотке крови. Концентрация серотонина и его метаболита в плазме крови и тромбоцитах, мембранного переносчика была статистически значимо выше у животных основной группы. Выявлены положительные корреляционные связи между концентрацией серотонина и его метаболитом, переносчиком, общим холестерином и отрицательная связь – с уровнем тромбоцитов. Заключение. Серотонин, его метаболит и переносчик могут стать новыми биомаркерами диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и терапевтическими мишенями для лечения и предотвращения прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов у детей и взрослых
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
Р.Р. Нигматуллина(1), Д.И. Садыкова(1), К.Р. Салахова(1), Е.С. Сластникова(1, 2), Г.Ф. Абзалетдинова(1)
1-ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России,
Российская Федерация, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49; 2-ГАУЗ «Детская республиканская
клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Российская Федерация,
420138, Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 140
Литература
Vaduganathan M., Mensah G.A, Turco J.V, Fuster V., Roth G.A. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J. Am. Coll. Cardiol. 2022; 80 (25): 2361–71. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.11.005
Садыкова Д.И., Салахова К.Р., Галимова Л.Ф., Сластникова Е.С., Халиуллина Ч.Д. Семейная гиперхолестеринемия у детей. Современное состояние проблемы. Вопросы современной педиатрии. 2023; 22 (3): 231–40. [Sadykova D.I., Salakhova K.R., Galimova L.F., Slastnikova E.S., Khaliullina Ch.D. Familial Hypercholesterolemia in Children. The Current State of the Problem. Current Pediatrics. 2023; 22 (3): 231–40. https://doi.org/10.15690/vsp.v22i3.2576 (In Russian)].
Capra M.E., Biasucci G., Banderali G., Vania A., Pederiva C. Diet and Lipid-Lowering Nutraceuticals in Pediatric Patients with Familial Hypercholesterolemia. Children (Basel). 2024; 11 (2): 250. DOI: 10.3390/children11020250
Emini Veseli B., Perrotta P., De Meyer G., Roth L., Van der Donckt C., Martinet W. De Meyer G. Animal models of atherosclerosis. Eur J Pharmacol. 2017; 816: 3–13. DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.05.010
Zhao Y., Qu H., Wang Y., Xiao W., Zhang Y., Shi D. Small rodent models of atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2020; 129: 110426. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110426
Oppi S., Lüscher T.F., Stein S. Mouse Models for Atherosclerosis Research-Which Is My Line? Front Cardiovasc Med. 2019; 6: 46. DOI: 10.3389/fcvm.2019.00046.
. Chen S.J., Cho R.L., Yeh S.H., Tsai M.C., Chuang Y.P., Lien C.F., Chiu C.H., Yeh Y.W., Lin C.S., Ma K.H. Pitavastatin attenuates hypercholesterolemia-induced decline in serotonin transporter availability. Lipids Health Dis. 2024; 23 (1): 250. DOI: 10.1186/s12944-024-02236-4
Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В., Гуревич В.С., Воевода М.И., Сергиенко И.В., Шахтшнейдер Е.В., Покровский С.Н., Коновалов Г.А., Леонтьева И.В., Константинов В.О., Щербакова М.Ю., Захарова И.Н., Балахонова Т.В., Филиппов А.Е., Ахмеджанов Н.М., Александрова О.Ю., Липовецкий Б.М. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2019; 15 (1): 58–98. [Ezhov M.V., Bazhan S.S., Ershova A.I., Meshkov A.N., Sokolov A.A., Kukharchuk V.V., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Sergienko I.V., Shakhtshneider E.V., Pokrovsky S.N., Konovalov G.A., Leontyeva I.V., Konstantinov V.O., Shcherbakova M.Yu., Zakharova I.N., Balakhonova T.V., Filippov A.E., Akhmedzhanov N.M., Aleksandrova O.Yu., Lipovetsky B.M. Clinical guidelines for familial hypercholesterolemia. Ateroscleroz. 2019; 15 (1): 58–98 (In Russian)].
Beheshti S.O., Madsen C.M., Varbo A., Nordestgaard B.G. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 75 (20): 2553–66. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.03.057
Medeiros A.M., Alves A.C., Aguiar P., Bourbon M. Pediatric Investigators of the Portuguese Familial Hypercholesterolemia Study. Cardiovascular risk assessment of dyslipidemic children: analysis of biomarkers to identify monogenic dyslipidemia. J. Lipid Res. 2014; 55 (5): 947–55. DOI: 10.1194/jlr.P043182
Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J. et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 111–88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455
Rieder M., Gauchel N., Bode C., Duerschmied D. Serotonin: a platelet hormone modulating cardiovascular disease. J. Thromb Thrombolysis. 2021; 52 (1): 42–7. DOI: 10.1007/s11239-020-02331-0
. Brenner B., Harney J.T., Ahmed B.A., Jeffus B.C., Unal R., Mehta J.L., Kilic F. Plasma serotonin levels and the platelet serotonin transporter. J. Neurochem. 2007; 102 (1): 206–15. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2007.04542.x
. Mercado C.P., Kilic F. Molecular mechanisms of SERT in platelets: regulation of plasma serotonin levels. Mol Interv. 2010; 10 (4): 231–41. DOI: 10.1124/mi.10.4.6
. Kanova M., Kohout P. Serotonin-Its Synthesis and Roles in the Healthy and the Critically Ill. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 4837. DOI: 10.3390/ijms22094837
Neumann J., Hofmann B., Dhein S., Gergs U. Cardiac Roles of Serotonin (5-HT) and 5-HT-Receptors in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (5): 4765. DOI: 10.3390/ijms24054765
. Sadykova D., Nigmatullina R., Salakhova K., Slastnikova E., Galimova L., Khaliullina Ch., Valeeva I. Membrane Transporter of Serotonin and Hypercholesterolemia in Children. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (2): 767. DOI: 10.3390/ijms25020767
Ma Y., Liang X., Li C., Li R., Tong X., Zhang R., Shan X., Yang J., Ma X., Lu W., Li R., Fu J. 5-HT2A Receptor and 5-HT Degradation Play a Crucial Role in Atherosclerosis by Modulating Macrophage Foam Cell Formation, Vascular Endothelial Cell Inflammation, and Hepatic Steatosis. J. Atheroscler Thromb. 2022; 29 (3): 322–36. DOI: 10.5551/jat.58305
Жукова Г.В., Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Качесова П.С., Галина А.В., Ушакова Н.В., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Особенности показателей крови и адаптационного статуса мышей линий Balb/c и С57BL/6 при отсутствии специальных воздействий. Южно-Российский онкологический журнал. 2023; 4 (4): 44–56. [Zhukova G.V., Frantsiyants E.M., Shikhlyarova A.I., Kaplieva I.V., Trepitaki L.K., Kachesova P.S., Galina A.V., Ushakova N.D., Shalashnaya E.V., Ishonina O.G. Features of blood parameters and adaptational status of Balb/c and C57Bl/6 mice lines in the absence of special influences. South Russian J. of Cancer. 2023; 4 (4): 44–56. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2023-4-4-5 (In Russian)].
. Barrios M., Rodriguez-Acosta A., Gil A., Salazar A.M., Taylor P., Sánchez E.E., Arocha-Piñango C.L., Guerrero B. Comparative hemostatic parameters in BALB/c, C57BL/6 and C3H/He mice. Thromb Res. 2009; 124 (3): 338–43. DOI: 10.1016/j.thromres.2008.11.001
. Liao M., Liu L., Bai L., Wang R., Liu Y., Zhang L., Han J., Li Y., Qi B. Correlation between novel inflammatory markers and carotid atherosclerosis: A retrospective case-control study. PLoS One. 2024; 19 (5): e0303869. DOI: 10.1371/journal.pone.0303869
. Vikenes K., Farstad M., Nordrehaug J.E. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events. Circulation. 1999; 100 (5): 483–9. DOI: 10.1161/01.cir.100.5.483
. John Jayakumar J., Panicker M M. The roles of serotonin in cell adhesion and migration, and cytoskeletal remodeling. Cell Adh Migr. 2021; 15 (1): 261–71. DOI: 10.1080/19336918.2021.1963574
. Napoli C., Lerman L.O. Involvement of oxidation-sensitive mechanisms in the cardiovascular effects of hypercholesterolemia. Mayo Clin Proc. 2001; 76 (6): 619–31. DOI: 10.4065/76.6.619
. Morotti A., Barale C., Melchionda E., Russo I. Platelet Redox Imbalance in Hypercholesterolemia: A Big Problem for a Small Cell. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (19): 11446. DOI: 10.3390/ijms231911446
. Ziu E., Mercado C.P., Li Y., Singh P., Ahmed B.A., Freyaldenhoven S., Lensing S., Ware J., Kilic F. Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012; 52 (5): 1112–21. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.02.004
. Walther D.J., Peter J.U., Winter S., Höltje M., Paulmann N., Grohmann M., Vowinckel J., Alamo-Bethencourt V., Wilhelm C.S., Ahnert-Hilger G., Bader M. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release. Cell. 2003; 115 (7) :851–62. DOI: 10.1016/s0092-8674(03)01014-6
. Yu Y., Cai Y., Yang F., Yang Y., Cui Z., Shi D., Bai R. Vascular smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Heliyon. 2024; 10 (18): 37727. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e37727
. Gomez D., Owens G.K. Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2012; 95 (2): 156–64. DOI: 10.1093/cvr/cvs115
. Su C., Lu Y., Wang Z., Guo J., Hou Y., Wang X., Qin Z., et al. Atherosclerosis: The Involvement of Immunity, Cytokines and Cells in Pathogenesis, and Potential Novel Therapeutics. Aging Dis. 2023; 14 (4): 1214–42. DOI: 10.14336/AD.2022.1208
. Déglise S., Bechelli C., Allagnat F. Vascular smooth muscle cells in intimal hyperplasia, an update. Front Physiol. 2023; 13: 1081881. DOI: 10.3389/fphys.2022.1081881
. Nemecek G.M., Coughlin S.R., Handley D.A, Moskowitz M.A. Stimulation of aortic smooth muscle cell mitogenesis by serotonin. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83 (3): 674–8. DOI: 10.1073/pnas.83.3.674
. Watada S., Harada H., Matsubara K., Obara H., Matsumoto K., Ando N., Kitagawa Y. Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-hydroxytryptamine2 receptor antagonist, on allograft arteriosclerosis after aortic transplantation in rats. Transpl Immunol. 2013; 29 (1): 162–6. DOI: 10.1016/j.trim.2013.07.001
. Hayashi T., Sumi D., Matsui-Hirai H., Fukatsu A., Arockia Rani P., Kano H., Tsunekawa T., Iguchi A.. Sarpogrelate HCl, a selective 5-HT2A antagonist, retards the progression of atherosclerosis through a novel mechanism. Atherosclerosis. 2003; 168 (1): 23–31. DOI: 10.1016/s0021-9150(03)00054-6
. Koba S., Pakala R., Watanabe T., Katagiri T., Benedict C.R. Vascular smooth muscle proliferation: synergistic interaction between serotonin and low density lipoproteins. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34 (5): 1644–51. DOI: 10.1016/s0735-1097(99)00349-6
. Shan J., Khelashvili G., Mondal S., Mehler E.L., Weinstein H. Ligand-dependent conformations and dynamics of the serotonin 5-HT(2A) receptor determine its activation and membrane-driven oligomerization properties. PLoS Comput Biol. 2012; 8 (4): e1002473. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1002473
. Fraer M., Kilic F. Serotonin: a different player in hypertension-associated thrombosis. Hypertension. 2015; 65 (5): 942–8. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05061
. Deveau C.M., Rodriguez E., Schroering A., Yamamoto B.K. Serotonin transporter regulation by cholesterol-independent lipid signaling. Biochem Pharmacol. 2021; 183: 114349. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114349
. Ferraro M., Masetti M., Recanatini M., Cavalli A., Bottegoni G. Mapping Cholesterol Interaction Sites on Serotonin Transporter through Coarse-Grained Molecular Dynamics. PLoS One. 2016; 11 (12): e0166196. DOI: 10.1371/journal.pone.0166196
. Scanlon S.M., Williams D.C., Schloss P. Membrane cholesterol modulates serotonin transporter activity. Biochemistry. 2001; 40 (35): 10507–13. DOI: 10.1021/bi010730z