Аннотация
Введение. Определение маркеров воспаления используется для мониторинга течения заболевания и контроля эффективности лечения. Цель. Оценить биохимические маркеры воспаления в ликворе и сыворотке крови при экспериментальном менингите, вызванном штаммом M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Материал и методы. Исследованы 3 группы зараженных кроликов: контроль заражения (КЗ) – зараженные, нелеченые; контроль лечения (КЛ) – получавшие противотуберкулезные препараты (ПТП) в соответствии со спектром лекарственной чувствительности; основная группа (ОГ) – зараженные, получавшие ронколейкин (12,5 мкг/кг, 5 инъекций, 1 раз в 3 дня) на фоне ПТП. В ликворе и сыворотке оценивали концентрацию глюкозы, общего белка, альбумина, церулоплазмина, активность эластазы, АДА и ее изоферментов. Результаты. Через 4 мес лечения число нейтрофилов в ликворе снизилось в группах КЛ и ОГ, а изменение числа лимфоцитов было разнонаправленным – рост в группе КЛ и снижение в ОГ. Уровень общего белка уменьшился только в ОГ. Отмечалась тенденция к снижению уровня глюкозы в ОГ в сравнении с группой КЛ. Активность АДА, АДА-1 снизилась в группах КЛ и ОГ. Уровни альбумина, церулоплазмина, глюкозы и общего белка в сыворотке в этих группах оставались в пределах исходных значений. Активность АДА в группе КЛ выросла, а при оценке активности АДА-1 наметилась только тенденция к ее росту. В ОГ выявлены рост активности эластазы и более значительное снижение активности воспалительного процесса в целом. Заключение. Выявлено снижение активности воспалительного процесса как в группе КЛ, так и в ОГ, причем более значительное при введении ронколейкина наряду с ПТП. Оценка активности АДА и ее изоферментов в ликворе имеет значение в оценке регресса специфического воспалительного процесса в ходе лечения экспериментального ТБМ.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
М.Е. Дьякова(1), Т.И. Виноградова(1), Б.М. Ариэль(1), Д.С. Эсмедляева(1), А.М. Пантелеев(1),
Н.М. Блюм(2), Е.Р. Мухаметшина(1), М.З. Догонадзе(1),, А.С. Курдояк(3),
Н.В. Заболотных(1), А.И. Лаврова(1), А.А. Вишневский(1), П.К. Яблонский(1, 4)
1-ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии»
Минздрава России, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4;
2-ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России,
Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж;
3-Санкт-Петербургский ГБУЗ «Городской противотуберкулезный диспансер»,
Российская Федерация,196142, Санкт-Петербург, ул. Звездная д. 12;
4-Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация,
199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9
Литература
1. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении. «Библиотека врача –патологоанатома». Научно-практический журнал им. Н.Н. Аничкова. 2014; 151: 87. [Strukov A.I. Forms of pulmonary tuberculosis in themorphological point of view. «Library of a pathologist» Scientific and practical J. named after N.N. Anichkov. 2014; 151: 87 (in Russian)].
2. Корнетова Н.В., Крузе А.Н., Нестерова А.И., Ариэль Б.М. Туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы. Опыт клинической диагностики в Санкт-Петербурге на протяжении 50 лет. Медицинский Альянс. 2020; 8 (1): 14–24. [Kornetova N., Kruse A., Nesterova A., Ariel B. Tuberculosis of the meninges and central nervous system. Experience of clinical diagnostics in St. Petersburg for 50 years. Medical Alliance. 2020; 8 (1): 14–24 (in Russian)].
3. Wilkinson R.J., Rohlwink U., Misra U.K., van Crevel R., Mai N.T.H., Dooley K.E., Caws M. et al. Tuberculous Meningitis. Nature Reviews Neurology. 2017; 13 (10): 581–98. DOI: 10.1038/nrneurol.2017.120
4. Manyelo C.M., Solomons R.S., Walzl G., Chegou N.N. Tuberculous meningitis: pathogenesis, immune responses, diagnostic challenges, and the potential of biomarker-based approaches. J. Clin. Microbiol. 2021; 59 (3): e01771–20. DOI: 10.1128/JCM.01771-20
5. Poh X.Y., Loh F.K., Friedland J.S., Ong C.W.M. Neutrophil-mediated immunopathology and matrix metalloproteinases in central nervous system – tuberculosis. Front. Immunol. 2022; 12: 788976. DOI: 10.3389/fimmu.2021.788976
6. Barnacle J.R., Davis A.G., Wilkinson R.J. Recent advances in understanding the human host immune response in tuberculous meningitis. Front. Immunol. 2024; 14: 326651. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1326651
7. Subbian S., Venketaraman V. Editorial: Advances in the management of tuberculosis meningitis. Front Immunol. 2024; 15: 1433345. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1433345.
8. Wasserman S., Donovan J.,
Kestelyn E., Watson J.A., Aarnoutse R.E., Barnacle J.R., Boulware D.R. et al. Advancing the chemotherapy of tuberculous meningitis: a consensus view. Lancet Infect. 2025; 25 (1): e47–e58. DOI: 10.1016/S1473-3099(24)00512-7.
9. Синицын М.В., Богородская Е.М., Родина О.В., Кубракова Е.П., Романова Е.Ю., Бугун А.В. Поражение центральной нервной системы у больных туберкулезом в современных эпидемических условиях. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018; 7 (1): 111–20. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-0001. [Sinitsyn M.V., Bodskaya E.M., Rodina O.V., Kubryakova E.P., Romanova E.Yu., Bugun A.V. The damage of the central nervous system in the patients with tuberculosis in modern epidemiological conditions. Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 111–20. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00015. (in Russian)]
10. Герасимова А.А., Пантелеев А.М., Мокроусов И.В. ВИЧ-ассоциированный туберкулез с поражением центральной нервной системы (обзор литературы). Медицинский Альянс. 2020; 8 (4): 25–31. DOI: 10.36422/23076348-2020-8-4-25-31. [Gerasimova A.A., Panteleev A.M., Mokrousov I.V. HIV-associated tuberculosis with damage to the central nervous system (literature review). Medical Alliance. 2020; 8 (4): 25–31. DOI: 10.36422/23076348-2020-8-4-25-31. (in Russian)]
11. Lu H.-J., Guo D., Wei Q.-Q. Potential of neuroinflammation-modulating strategies in tuberculous meningitis: targeting microglia. Aging Dis. 2024; 15 (3): 1255–76. DOI: 10.14336/AD.2023.0311
12. Dong T.H.K., Donovan J., Ngoc N.M., Thu D.D.A.T., Nghia H.D.T., Oanh P.K.N., Phu N.H.et al. A novel diagnostic model for tuberculous meningitis using Bayesian latent class analysis. BMC Infect Dis. 2024; 24 (1): 163. DOI: 10.1186/s12879-024-08992-z.
13. Marx G.E., Chan E.D. Tuberculous meningitis: diagnosis and treatment overview. Tuberc Res Treat. 2011; 2011: 798764. DOI: 10.1155/2011/798764.
14. Pasipanodya J., Gumbo T. An oracle: antituberculosis pharmacokinetics-pharmacodynamics, clinical correlation, and clinical trial simulations to predict the future. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 24–34. DOI: 10.1128/aac.00749-10.
15. Tsenova L., Mangaliso B., Muller G., Chen Y., Freedman V.H., Stirling D., Kaplan G. Use of IMiD3, a thalidomide analog, as an adjunct to therapy for experimental tuberculous meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (6): 1887–95. DOI: 10.1128/AAC.46.6.1887-1895.2002.
16. Majeed S., Radotra B.D., Sharma S. Adjunctive role of MMP-9 inhibition along with conventional anti-tubercular drugs against experimental tuberculous meningitis. Int J. Exp Pathol. 2016; 97: 230–7. DOI: 10.1111/iep.12191.
17. Tucker E.W., Guglieri-Lopez B., Ordonez A.A., Ritchie B., Klunk M.H., Sharma R., ChangY.S. et al. Noninvasive 11C-rifampin positron emission tomography reveals drug biodistribution in tuberculous meningitis. Sci Transl Med. 2019; 10 (470): eaau0965. DOI: 10.1126/scitranslmed.aau0965
18. Rich A.R., McCordock H.A. The pathogenesis of tuberculous meningitis. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital. 1933; 52: 5–37.
19. Jain S.K., Tobin D.M., Tucker E.W., Venketaraman V., Ordonez A.A., Jayashankar L., Siddiqi O.K.et al.Tuberculous meningitis: a roadmap for advancing basic and translational research. Nat Immunol. 2018; 19 (6): 521–5. DOI: 10.1038/s41590-018-0119-x
20. Cho B.-H., Kim B.C., Yoon G.-J., Choi S.-M., Chang J., Lee S.-H., Park M.-S. et al. Adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid and serum for the diagnosis of tuberculous meningitis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2013; 115: 1831–6. DOI: 10.1016/j.clineuro.2013.05.017
21. Habib A., Amin Z.A., Raza S.H., Aamir S. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid adenosine deaminase in detecting Tuberculous Meningitis. Pak J. Med. Sci. 2018; 34 (5): 1215–8. DOI: 10.12669/pjms.345.13585
22. Ye Q., Yan W. Adenosine deaminase from the cerebrospinal fluid for the diagnosis of tuberculous meningitis: A meta-analysis. Trop Med Int Health. 2023; 28 (3): 175–85. DOI:10.1111/tmi.13849
23. Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol. 2004; 25 (1): 33–9. DOI: 10.1016/j.it.2003.11.003
24. Antonioli L., Csóka B., Fornai M., Colucci R., Kókai E., Drandizzi C. and Haskó Adenosine and inflammation: what’s new on the horizon? Drug Discov. Today. 2014; 19 (8): 1051–68. DOI: 10.1016/j.drudis.2014.02.010
25. Mokrousov I., Chernyaeva E., Vyazovaya A., Skiba Y., Solovieva N., Valcheva V., Levina K. Et al. Rapid Assay for Detection of the Epidemiologically Important Central Asian/Russian Strain of the Mycobacterium tuberculosis Beijing Genotype. J. Clin. Microbiol. 2018; 55 (2): e01551–17. DOI: 10.1128/JCM.01551-17EDN:YHTOVT
26. Dallenga T., Repnik U., Corleis B., Eich J., Reimer R., Griffiths G.W., Schaible U.E. M. tuberculosis-induced necrosis of infected neutrophils promotes bacterial growth following phagocytosis by macrophages. Cell Host Microbe. 2017; 22 (4): 519–30. DOI: 10.1016/j.chom.2017.09.003
27. Thuong N.T.T., Vinh D.N., Hai H.T., Thu D.D.A., Nhat L.T.H., Heemskerk D., Bang N.D., Caws M., Nai N.T.H., Thwaites G.E. Pretreatment cerebrospinal fluid bacterial load correlates with inflammatory response and predicts neurological events during tuberculous meningitis treatment. J. Infect Dis. 2019; 219 (6): 986–95. DOI: 10.1093/infdis/jiy588
28. Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Иващенко И.А., Кривошеенко Е.М. Цереброспинальная жидкость и перспективы ее изучения. Российский вестник пеританологии и педиатрии. 2011; 6: 86–97. [Skripchenko N.V., AlekseyevaL.A, Ivashchenko I.A., Krivosheyenko E.M. Cerebrospinal fluid and prospects for its study.Russian bulletin of perinatology and pediatrics. 2011; 6: 86–97 (in Russian)]
29. Kälvegren H., Fridfeldt J., Bengtsson T. The role of plasma adenosine deaminase in chemoattractant-stimulated oxygen radical production in neutrophils. Eur. J. Cell Biol. 2010; 89 (6): 462–7. DOI: 10.1016 / j. ejcb.2009.12.004
30. Antonioli L., Fornai M., Blandizzi C., Pacher P., Hasko G. Adenosine signaling and the immune system: When a lot could be too much. Immunol. Lett. 2019; 205: 9–15. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.04.006
31. Almolda B., Gonzalez B., Castellano B. Are microglial cells the regulators of lymphocyte responses in the CNS? Front Cell Neurosci. 2015; 9: 440. DOI: 10.3389/fncel.2015.00440
32. Spanos J.P., Hsu N.-J., Jacobs M. Microglia are crucial regulators of neuro-immunity during central nervous system tuberculosis. Front Cell Neurosci. 2015; 9: 182. DOI: 10.3389/fncel.2015.00182
33. Rohlwink U.K., Figaji A., Wilkinson K.A., Horswell S., Sesay A.K., Deffur A., Rohlwink U.K., Figaji A., Wilkinson K.A., Horswell S., Sesay A.K., Deffur A., Enslin N., Solomons R., Toorn R.V., Eley B., Levin M., Wilkinson R.J., Lai R.P.J. Tuberculous meningitis in children is characterized by compartmentalized immune responses and neural excitotoxicity. Nat Commun. 2019; 10: 3767. DOI: 10.1038/s41467-019-11783-9.
34. Bynoe M.S., Viret C., Angela Yan A., Kim D.-G. Adenosine receptor signaling: a key to opening the blood–brain door. Fluids Barriers CNS. 2015; 12: 20. DOI: 10.1186/s12987-015-0017-7
35. Zavialov A.V, Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. of Leukocyte Biology. 2010; 88 (2): 279–90. DOI: 10.1189/jlb.1109764
36. Tiwari-Heckler S., Yee E.U., Yalcin Y., Yalcin Y., Park J., Nguyen D.-H.T., Gao W., Csizmadia E., Afdhal N., Mukamal K.J., Robson S.C., Lai M., Schwartz R.E., Jiang Z.C. Adenosine deaminase 2 produced by infiltrative monocytes promotes liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Cell Rep. 2021; 37 (4): 109897. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109897
37. Hochepied T., Berger F., Baumann H., Libert C. Alpha-1- acid glycoprotein: an acute phase protein with inflammantory and immunomodulating properties. Cytokine Growth Factor Rev.2003; 14 (1): 25–34. DOI: 10.1016/ S1359-6101(02)00054-0
38. Nathan C., Ce Q.W., Halbwachs-Mecarelli L., Jin W.W. Albumin inhibits neutrophil spreading and hydrogen peroxide release by blocking the shedding of CD43 (Sialophorin, Leukosialin). The J. of Cell Biol. 1993; 122 (1): 243–56. DOI: 10.1083/jcb.122.1.243
39. Franco R., Pacheco R., Gatell J.M., Gallart T., Lluis C. Enzymatic and extraenzymatic role of adenosine deaminase 1 in T-cell-dendritic cell contacts and in alterations of the immune function. Crit. Rev. Immunol. 2007; 27: 495–509. DOI: 10.1615/critrevimmunol.v27.i6.10
40. Hasko G., Linden J., Cronstein B., Pacher P. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2008; 7 (9): 759–70. DOI: 10.1038/nrd2638
41. Zavialov A.V., Yu X., Spillmann D., Lauvau G., Zavialov A.V. Structural basis for the growth factor activity of human adenosine deaminase ADA2. J. Biol. Chem. 2010; 285 (16): 12367–77. DOI: 10.1074/jbc.M109.083527
42. Витовская М.Л., Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Васильева С.Н., Кафтырев А.С., Ариэль Б.М., Кириллова Е.С., Новицкая Т.А., Искровский С.В., Сердобинцев М.С. Влияние ронколейкина на репаративные процессы костной ткани при экспериментальном туберкулезном остите. Травматология и ортопедия России. 2013; 69 (3): 80–7. [Vitovskaya M.L., Zabolotnykh N.V., Vinogradova T.I., Vasilyeva S.N., Kaftyrev A.S., Ariel B.M., Kirillova E.S., Novitskaya T.A., Iskrovskiy S.V., Serdobintsev M.S. The influence of roncoleukin on reparative processes of bonetissue in experimental tuberculous osteitis. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2013; 69 (3): 80–7 (in Russian)]