Аннотация
Введение. Благодаря достижениям современной медицины удалось значительно увеличить продолжительность жизни населения. Молекулярные механизмы старения включают укорочение теломер, накопление повреждений ДНК, дисфункцию митохондрий, что приводит к снижению функциональных резервов органов и систем. Представляется принципиально важным подчеркнуть, что молекулярный детерминизм старения не является линейным процессом деградации, но представляет собой сложную сеть взаимосвязанных патологических каскадов, где первичные повреждения на уровне теломер и митохондрий инициируют системные дисрегуляторные явления. Именно эта многоуровневая природа сенильных изменений определяет фундаментальную сложность фармакологического вмешательства у гериатрических пациентов – мы имеем дело не с изолированным заболеванием, а с системной перестройкой молекулярного гомеостаза. В этом контексте классические фармакокинетические модели, разработанные на здоровых добровольцах среднего возраста, неизбежно демонстрируют ограниченную предсказательную силу, что требует пересмотра самой парадигмы доказательной медицины применительно к сенильной популяции. Когорта гериатрических пациентов находится в зоне риска полипрагмазии и имеет особенности фармакокинетики препаратов. Цель исследования: оценка факторов, повышающих риск приема прямых оральных антикоагулянтов у пациентов пожилого и старческого возраста с полипрагмазией и хронической болезнью почек с учетом молекулярных механизмов действия препаратов и индивидуальных фармакогенетических особенностей. Материал и методы. Для данного исследования была собрана база данных, в которую вошло 503 пациента, наблюдавшихся в «ГВВ №2 ДЗМ» за период с апреля по сентябрь 2023 г. На основе анамнестических данных, опроса пациентов и истории болезни осуществлялся сбор клинико-лабораторных данных, позволяющих оценить ПОАК-зависимые осложнения – случаи кровотечений, длительность приема ПОАК. Дополнительно анализировались биомаркеры почечной функции (цистатин С, NGAL), показатели коагулограммы и активность CYP3A4/CYP2C19 по косвенным маркерам. Результаты. Прием ПОАК повышает риски кровотечений при значительном снижении клиренса креатинина, особенно при приеме дабигатрана. Прием апиксабана и ривароксабана не имеют статистически значимого увеличения встречаемости геморрагических осложнений по мере прогрессирования почечной недостаточности. Одновременный прием ПОАК и гепаринов значительно повышает риск кровотечений в течение 1 года терапии. Совместный прием дабигатрана и верапамила повышает риск кровотечений, что не наблюдается при приеме других ПОАК. Заключение. Исследование лекарственного взаимодействия и связи приема ПОАК с различными конечными точками на более крупных выборках поможет выявить предикторы неблагоприятных исходов и скорректировать терапию. Персонализированный подход с учетом фармакогенетических особенностей и молекулярных биомаркеров может значительно повысить безопасность антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
А.П. Кондрахин(1, 2), Е.Г. Силина(3), М.С. Черняева(2, 4), М.Л. Максимов(1, 5, 6),
А.С. Белокопытов(1), А.Н. Бабичев(1), Ю.Е. Смирнова(1), С.А. Мартынова(1), К.О. Шнайдер(1, 6)
1-ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Островитянова,
д. 1; 2-ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ», Российская Федерация, 109472, Москва,
Волгоградский проспект, 168; 3-ФГБОУ ВО «Российский университет медицины»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 127006, Москва,
ул. Долгоруковская, д. 4; 4-ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия»
Управления делами Президента Российской Федерации, Российская Федерация, 121359, Москва,
ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А; 5-Казанская государственная медицинская академия –
филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Минздрава России, Российская Федерация, 420012, Республика Татарстан, Казань, ул. Бутлерова, 49; 6-ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава России, Российская Федерация, 125993, Москва, Россия, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Литература
Lоpez-Otero D., Trillo-Nouche R., Gonzаlez-Ferreiro R., et al. Molecular mechanisms of aging and anticoagulation: implications for personalized medicine. Nature Aging. 2019; 1: 234–45. DOI: https://doi.org/10,1038/s41586-019-1365-2
Heijman J., Voigt N., Nattel S., Dobrev D. Cellular and molecular electrophysiology of atrial fibrillation initiation, maintenance, and progression. Circ Res. 2014; 114 (9): 1483–99. DOI: https://doi.org/10,1161/CIRCRESAHA.114.302226
Maher R.L., Hanlon J., Hajjar E.R. Clinical consequences of polypharmacy in elderly. Expert Opin Drug Saf. 2014; 13 (1): 57–65. DOI: https://doi.org/10,1517/14740338.2013.827660.
Tornio A., Backman J.T. Cytochrome P450 in pharmacogenetics: an update. Adv Pharmacol. 2018; 83: 3–32. DOI: https://doi.org/10,1016/bs.apha.2018.04.007
Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2018; 39 (16): 1330–93. DOI: https://doi.org/10,1093/eurheartj/ehy136
Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383 (9921): 955–62. DOI: https://doi.org/10,1016/S0140-6736(13)62343-0
Gallagher P., Ryan C., Byrne S. et al. STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 46 (2): 72–83. DOI: 10,5414/CPP46072.
Asiimwe I.G., Zhang E.J., Osanlou R. et al. Warfarin dosing algorithms: a systematic review. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020; 87 (4): 1717–29. DOI: https://doi.org/10,1111/bcp.14608
Machado-Duque M.E., Castaño-Montoya J.P., Medina-Morales D.A., Castro-Rodriguez A., González-Montoya A., Machado-Alba J.E. Drugs With Anticholinergic Potential and Risk of Falls With Hip Fracture in the Elderly Patients: A Case-Control Study. J. Geriatr Psychiatry Neurol. 2018; 31 (2): 63–9. DOI: 10,1177/0891988718757370, Epub 2018 Mar 11. PMID: 29528764.
Ostermann M., Bellomo R., Burdmann E.A., et al. Controversies in acute kidney injury: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Conference. Kidney Int. 2020; 98 (2): 294–309. DOI: https://doi.org/10,1016/j.kint.2020,04.020
Weitz J.I., Fredenburgh J.C., Eikelboom J.W. A Test in Context: D-Dimer. J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (19): 2411–20. DOI: https://doi.org/10,1016/j.jacc.2017.09.024
Härtter S., Sennewald R., Nehmiz G., Reilly P. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa®) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013; 75 (4): 1053–62. DOI: https://doi.org/10,1111/j.1365-2125.2012.04453.x
Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015; 17 (10): 1467–507. DOI: https://doi.org/10,1093/europace/euv309
. Hanlon J.T., Handler S.M., Maher R.L., Schmader K.E. Geriatric Pharmacotherapy and Polypharmacy. In: Fillit H.M., Rockwood K., Young J.B. Brocklehurst’s Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology. 8th ed. Elsevier. 2017; 849–54.
. Leelakanok N., Holcombe A.L, Lund B.C., et al. Association between polypharmacy and death: A systematic review and metaanalysis. J. Am. Pharm Assoc. 2017; 57 (6): 729–38. DOI: https://doi.org/10,1016/j.japh.2017.06.002
. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017; 102 (3): 397–404. DOI: https://doi.org/10,1002/cpt.668
. Baruth J.M., Gentry M.T, Rummans T.A. et al. Multidisciplinary Guideline for Polypharmacy in older people. Hosp Pract (1995). 2020; 48 (1): 56–62. DOI: https://doi.org/10,1080/21548331.2019.1706995
. Tripodi A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory. Clin Chem. 2016; 62 (5): 699–707. DOI: https://doi.org/10,1373/clinchem.2015.248625
. Steffel J., Collins R., Antz M. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021; 23 (10): 1612–76. DOI: https://doi.org/10,1093/europace/euab065
. Shameer K., Johnson K.W., Glicksberg B.S. et al. Machine learning in cardiovascular medicine: are we there yet? Heart. 2018; 104 (14): 1156–64. DOI: https://doi.org/10,1136/heartjnl-2017-311198