Аннотация
Цель. Описать взаимодействие Helicobacter pylori с Toll-подобными рецепторами и роль полиморфизмов генов TLRs в патогенезе данной инфекции. Материал и методы. Проведен анализ публикаций с 2000 по 2025 гг. в базах данных PubMed, Scopus и Elsevier. В обзоре рассмотрены структура и классификация Toll-подобных рецепторов (TLRs), механизмы взаимодействия TLRs с Helicobacter pylori и роль генетических полиморфизмов генов TLRs в патогенезе инфекции. Современные данные свидетельствуют, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в генах TLRs, вызывающие функциональные нарушения рецепторов, могут существенно влиять на индивидуальную восприимчивость к инфекции Helicobacter pylori, определять характер воспалительного ответа и риск развития осложнений. Важными аспектами индивидуальной восприимчивости к H. pylori-ассоциированным заболеваниям являются генетические полиморфизмы генов TLRs, влияющие на интенсивность и характер иммунного ответа. Наиболее изученными вариантами являются: TLR4 Asp299Gly (rs4986790) и Thr399Ile (rs4986791), ассоциированные с гипореактивностью к липополисахаридам бактерий и повышенным риском атрофического гастрита; TLR5 (rs5744174), повышающий риск рака желудка в сочетании с H. pylori-инфекцией; TLR9 (rs5743836), усиливающий экспрессию гена и предрасполагающий к предраковым изменениям слизистой. Заключение. Эти данные подчеркивают, что исход инфекции зависит не только от вирулентности штамма, но и от генетических особенностей хозяина, определяющих эффективность иммунного ответа. Генетические вариации в генах TLRs могут влиять на индивидуальный риск развития тяжелых осложнений, включая рак желудка. Дальнейшие исследования в этой области могут способствовать разработке персонализированных подходов к диагностике, прогнозированию и лечению H. pylori-ассоциированных заболеваний, а также идентификации новых мишеней для иммунотерапии.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
И.В. Баратова(1), Н.А. Бодунова(1), Т.А. Деева(2), Д.С. Бордин(1, 3, 4), М.В. Чеботарева(1, 5), Л.А. Цапкова(1),
1-Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения Москвы, Российская Федерация, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 1; 2-ФГАОУ ВО Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991,
Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 3-ФГБОУ ВО «Российский университет медицины»
Минздрава России, Российская Федерация, 127006, Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; 4-ФГБОУ ВО
«Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, Российская Федерация, 170100, Тверь, ул. Советская, д. 4;
5-Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского
менеджмента, Российская Федерация, 115184, Москва, ул. Б. Татарская, д. 30
Литература
1. Li J., Liao T., Chua E. G. et al. Helicobacter pylori outer membrane vesicles: biogenesis, composition, and biological functions. Int. J. Biol. Sci. 2024; 20 (10): 4029–43. DOI: 10.7150/ijbs.94156
2. Ansari S., Yamaoka Y. Helicobacter pylori virulence factors exploiting gastric colonization and its pathogenicity. Toxins. 2019; 11 (11): 677. DOI: 10.3390/toxins11110677
3. Alvarez-Aldana A., Ikhimiukor O.O., Guaca-González Y.M. et al. Genomic insights into the antimicrobial resistance and virulence of Helicobacter pylori isolates from gastritis patients in Pereira, Colombia. BMC Genomics. 2024; 25 (1): 843. DOI: 10.1186/s12864-024-10749-6
4. Wroblewski L.E., Peek R.M. Jr., Wilson K.T. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clin. Microbiol. Rev. 2010; 23 (4): 713–39. DOI: 10.1128/CMR.00011-10
5. Bui D., Brown H.E., Harris R.B., Oren E. Serologic evidence for fecal-oral transmission of Helicobacter pylori. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2016; 94 (1): 82–8. DOI: 10.4269/ajtmh.15-0297
6. Wang F., Meng W., Wang B., Qiao L. Helicobacter pylori-induced gastric inflammation and gastric cancer. Cancer Lett. 2014; 345 (2): 196–202. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.08.016
7. Chen Y.-C., Malfertheiner P., Yu H.-T., Kuo C.-L., Chang Y.-Y., Meng F.-T., Wu Y.-X. et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection and Incidence of Gastric Cancer Between 1980 and 2022. Gastroenterology. 2024; 166 (4): 605–19. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.12.022
8. Sedarat Z., Taylor-Robinson A.W. Helicobacter pylori Outer Membrane Proteins and Virulence Factors: Potential Targets for Novel Therapies and Vaccines. Pathogens. 2024; 13 (5): 392. DOI: 10.3390/pathogens13050392
9. Ghazanfar H., Javed N., Reina R. et al. Advances in Diagnostic Modalities for Helicobacter pylori Infection. Life (Basel). 2024; 14 (9): 1170. DOI: 10.3390/life14091170
10. Elghannam M.T., Hassanien M.H., Ameen Y.A. et al. Helicobacter pylori and oral-gut microbiome: clinical implications. Infection. 2024; 52 (2): 289–300. DOI: 10.1007/s15010-023-02115-7
11. Kusters J.G., van Vliet A.H.M., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Clin. Microbiol. Rev. 2006; 19 (3): 449–90. DOI: 10.1128/CMR.00054-05
12. Correa P., Piazuelo M.B. The gastric precancerous cascade. J. Dig. Dis. 2012; 13 (1): 2–9. DOI: 10.1111/j.1751-2980.2011.00550.x
13. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010; 11: 373–84. DOI: 10.1038/ni.1863
14. Wang K., Huang H., Zhan Q., Ding H., Li Y. Toll-like receptors in health and disease. MedComm. 2024; 5 (5): e549. DOI: 10.1002/mco2.549
15. Sahoo B.R. Structure of fish Toll-like receptors (TLR) and NOD-like receptors (NLR). Int. J. Biol. Macromol. 2020; 161: 1602–17. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.293
16. Tan R.S., Ho B., Leung B.P., Ding J.L. TLR cross-talk confers specificity to innate immunity. Int. Rev. Immunol. 2014; 33 (6): 443–53. DOI: 10.3109/08830185.2014.921164
17. Castaño-Rodriguez N., Kaakoush N.O., Mitchell H.M. Pattern-recognition receptors and gastric cancer. Front. Immunol. 2014; 5: 336. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00336
18. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124 (4): 783–801. DOI: 10.1016/j.cell.2006.02.015
19. Botos I., Segal D.M., Davies D.R. The structural biology of Toll-like receptors. Structure. 2011; 19 (4): 447–59. DOI: 10.1016/j.str.2011.02.004
20. Yang Y., Li H., Fotopoulou C., Cunnea P., Zhao X. Toll-like receptor-targeted anti-tumor therapies: Advances and challenges. Front. Immunol. 2022; 13: 1049340. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1049340
21. Mansell A., Jenkins B.J. Dangerous liaisons between interleukin-6 cytokine and toll-like receptor families: A potent combination in inflammation and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2013; 24 (3): 249–56. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2013.03.007
22. Kawai T., Ikegawa M., Ori D., Akira S. Decoding Toll-like receptors: Recent insights and perspectives in innate immunity. Immunity. 2024. DOI: 10.1016/j.immuni.2024.03.004
23. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Semin. Immunol. 2007; 19 (1): 24–32. DOI: 10.1016/j.smim.2006.12.004
24. Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol. 2014; 5: 461. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00461
25. Wang X., Zhao G., Shao S., Yao Y. Helicobacter pylori triggers inflammation and oncogenic transformation by perturbing the immune microenvironment. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2024; 1879 (5): 189139. DOI: 10.1016/j.bbcan.2024.189139
26. Kawahara T., Teshima S., Oka A., Sugiyama T., Kishi K., Rokutan K. Type I Helicobacter pylori lipopolysaccharide stimulates toll-like receptor 4 and activates mitogen oxidase 1 in gastric pit cells. Infect. Immun. 2001; 69 (7): 4382–9. DOI: 10.1128/IAI.69.7.4382-4389.2001
27. Mandell L., Moran A.P., Cocchiarella A., Houghton J., Taylor N., Fox J.G., Wang T.C. et al. Intact gram-negative Helicobacter pylori, Helicobacter felis, and Helicobacter hepaticus bacteria activate innate immunity via toll-like receptor 2 but not toll-like receptor 4. Infect. Immun. 2004; 72 (11): 6446–54. DOI: 10.1128/IAI.72.11.6446-6454.2004
28. Afzal H., Murtaza A., Cheng L.T. Structural engineering of flagellin as vaccine adjuvant: quest for the minimal domain of flagellin for TLR5 activation. Mol. Biol. Rep. 2025; 52 (1): 104. DOI: 10.1007/s11033-024-10146-y
29. Pachathundikandi S.K., Tegtmeyer N., Arnold I.C., Lind J., Neddermann M., Falkeis-Veits C., Chattopadhyay S. et al. T4SS-dependent TLR5 activation by Helicobacter pylori infection. Nat. Commun. 2019; 10: 5717. DOI: 10.1038/s41467-019-13506-6
30. Rad R., Ballhorn W., Voland P. et al. Extracellular and intracellular pattern recognition receptors cooperate in the recognition of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2009; 136 (7): 2247–57. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.02.066
31. Dooyema S.D.R., Noto J.M., Wroblewski L.E., Piazuelo M.B., Krishna U., Suarez G., Romero-Gallo J. et al. Helicobacter pylori actively suppresses innate immune nucleic acid receptors. Gut Microbes. 2022; 14 (1): 2105102. DOI: 10.1080/19490976.2022.2105102
32. Kononov A.V., Rubtsov V.A., Parygina M.N., Shimanskaya A.G., Mozgovoi S.I., Pomorgailo E.G., Markelova M.V., Fedotova Yu.A. Gastric Precancerous Lesions: From Progenitor Cell and Microsatellite Instability to Clinical Interpretation of Gastric Cancer Risk. Russian J. of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2024; 34 (4): 50–63. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-4-50-63
33. Achyut B.R., Ghoshal U.C., Moorchung N., Mittal B. Association of Toll-like receptor-4 (Asp299Gly and Thr399Ileu) gene polymorphisms with gastritis and precancerous lesions. Hum. Immunol. 2007; 68 (11): 901–7. DOI: 10.1016/j.humimm.2007.10.006
34. El-Omar E.M., Ng M.T., Hold G.L. Polymorphisms in Toll-like receptor genes and risk of cancer. Oncogene. 2008; 27 (2): 244–52. DOI: 10.1038/sj.onc.1210912
35. Liu J., Rädler D., Illi S., Klucker E., Turan E., von Mutius E., Kabesch M. et al. TLR2 polymorphisms influence neonatal regulatory T cells depending on maternal atopy. Allergy. 2011; 66 (8): 1020–9. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02573.x
36. Rad R., Brenner L., Bauer S., Schwendy S., Layland L., da Costa C.P., Reindl W. et al. CD25+/Foxp3+ T cells regulate gastric inflammation and Helicobacter pylori colonization in vivo. Gastroenterology. 2006; 131 (2): 525–37. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.05.001
37. Hold G.L., Rabkin C.S., Chow W.-H., Smith M.G., Gammon M.D., Risch H.A., Vaughan T.L. et al. A functional polymorphism of toll-like receptor 4 gene increases risk of gastric carcinoma and its precursors. Gastroenterology. 2007; 132 (3): 905–12. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.12.026
38. Garza-Gonzalez E., Bosques-Padilla F.J., Mendoza-Ibarra S.I. et al. Assessment of the toll-like receptor 4 Asp299Gly, Thr399Ile and interleukin-8 -251 polymorphisms in the risk for the development of distal gastric cancer. BMC Cancer. 2007; 7: 70. DOI: 10.1186/1471-2407-7-70
39. Ng M.T., Van’t Hof R., Crockett J.C., Hope M.E., Berry S., Thomson J., McLean M.H. et al. Increase in NF-kappaB binding affinity of the variant C allele of the toll-like receptor 9 -1237T/C polymorphism is associated with Helicobacter pylori-induced gastric disease. Infect. Immun. 2010; 78 (3): 1345–52. DOI: 10.1128/IAI.01226-09
40. Xu T., Fu D., Ren Y., Dai Y., Lin J., Tang L., Ji J. Genetic variations of TLR5 gene interacted with Helicobacter pylori infection among carcinogenesis of gastric cancer. Oncotarget. 2017; 8 (19): 31016–22. DOI: 10.18632/oncotarget.16050
41. Dhiman N., Ovsyannikova I.G., Vierkant R.A., Ryan J.E., Pankratz V.S., Jacobson R.M., Poland G.A. Associations between SNPs in toll-like receptors and related intracellular signaling molecules and immune responses to measles vaccine: preliminary results. Vaccine. 2008; 26 (14): 1731–6. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.01.017
42. Hawn T.R., Wu H., Grossman J.M., Hahn B.H., Tsao B.P., Aderem A. A stop codon polymorphism of Toll-like receptor 5 is associated with resistance to systemic lupus erythematosus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005; 102 (30): 10593–7. DOI: 10.1073/pnas.0501165102
43. Zeng H.-M., Pan K.-F., Zhang Y., Zhang L., Ma J.-L., Zhou T., Su H.-J. et al. Genetic Variants of Toll-Like Receptor 2 and 5, Helicobacter Pylori Infection, and Risk of Gastric Cancer and Its Precursors in a Chinese Population. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011; 20 (12): 2594–602. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0702
44. Hishida A., Matsuo K., Goto Y., Naito M., Wakai K., Tajima K., Hamajima N. No associations of Toll-like receptor 2 (TLR2) -196 to -174del polymorphism with the risk of Helicobacter pylori seropositivity, gastric atrophy, and gastric cancer in Japanese. Gastric Cancer. 2010; 13: 251–7. DOI: 10.1007/s10120-010-0567-y