Аннотация
Введение. Врожденный иммунитет представляет собой первую линию защиты организма от патогенов, основанную на распознавании консервативных молекулярных паттернов (PAMPs) через специализированные паттерн-распознающие рецепторы (PRRs). Особое значение имеют РНК-содержащие паттерны вирусного происхождения, включающие двуцепочечные РНК, одноцепочечные РНК со специфическими структурными мотивами и РНК с 5’-трифосфатными группами. Распознавание этих молекулярных структур запускает каскады сигнальных путей, приводящие к продукции интерферонов и провоспалительных цитокинов. В эпоху пандемии COVID-19 и развития РНК-вакцинных технологий понимание механизмов взаимодействия экзогенных РНК с иммунной системой приобрело критическое значение не только для фундаментальной иммунологии, но и для разработки новых терапевтических и профилактических подходов. Цель исследования: систематизировать современные данные о молекулярных механизмах распознавания РНК-паттернов патогенов врожденным иммунитетом, проанализировать сигнальные пути активации интерферонного ответа и оценить терапевтический потенциал модуляции этих путей. Материал и методы. Проведен систематический анализ научной литературы в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science за период 2010–2025 гг. по ключевым терминам: pattern recognition receptors, RNA PAMPs, TLR3, RIG-I, MDA5, interferon response, RNA vaccines. Проанализировано более 150 публикаций, включая оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы. Результаты. Идентифицированы основные классы РНК-распознающих рецепторов: эндосомные Toll-подобные рецепторы (TLR3, TLR7/8) и цитозольные RIG-I-подобные рецепторы (RIG-I, MDA5). Установлена специфичность распознавания: RIG-I активируется короткими двуцепочечными РНК (< 500 нуклеотидов) с 5’-трифосфатной группой, в то время как MDA5 специфичен к длинным dsRNA (> 500 пар оснований). Активация рецепторов запускает сигнальные каскады через адаптерные белки MAVS и TRIF, приводящие к фосфорилированию транскрипционных факторов IRF3/IRF7 и NF-kB, с последующей индукцией генов интерферонов и провоспалительных цитокинов. Синтетические РНК-аналоги (полиигрозит, 5’-ppp-РНК) демонстрируют мощную иммуностимулирующую активность, в то время как модифицированные РНК (с псевдоуридином) минимизируют активацию врожденного иммунитета. Разрабатываются терапевтические подходы, включающие агонисты TLR и RIG-I для противовирусной и противоопухолевой терапии, а также природные РНК-препараты с иммуномодулирующей активностью. Заключение. Понимание молекулярных механизмов распознавания РНК-паттернов открывает новые возможности для разработки иммунотерапевтических стратегий. Модуляция активации паттерн-распознающих рецепторов позволяет либо усиливать противовирусный и противоопухолевый иммунитет (при использовании агонистов), либо снижать нежелательную активацию врожденного иммунитета (при применении модифицированных РНК в вакцинах и генной терапии). Перспективными направлениями являются создание селективных агонистов рецепторов, разработка комбинированных подходов и оптимизация систем доставки РНК-терапевтиков.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
Т.В. Потупчик(1), Ю.С. Аликин(2), С.В. Генералов(3), В.В. Ермолаев(4),
А.В. Плужникова(5), Н.Р. Ферзилаева(5), М.А. Козаренко(5),
1-ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора
В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; 2-ООО «Научно-производственное объединение
Эволюция Природы», Российская Федерация, 630102, Новосибирск, ул. Восход, д. 20/1, помещ. 1.2;
3-Федеральное казенное учреждение науки «Российский научно-исследовательский противочумный
институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей
и благополучия человека, Российская Федерация, 410005, Саратов, ул. Университетская, 46;
4-Институт медицинской биотехнологии ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, Российская
Федерация, 633010, Бердск, Новосибирская обл., ул. Химзаводская, 9; 5-ФГАОУ ВО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства
здравоохранения Российской федерации. (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6
Литература
. Schlee M., Hartmann G. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing. Nature Reviews Immunology. 2016; 16 (9): 566–80. DOI: 10.1038/nri.2016.78
2. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124 (4): 783–801. DOI: 10.1016/j.cell.2006.02.015
3. Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011; 34 (5): 637–50. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.006
4. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 805–20. DOI: 10.1016/j.cell.2010.01.022
5. Rehwinkel J., Gack M.U. RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nature Reviews Immunology. 2020; 20 (9): 537–51. DOI: 10.1038/s41577-020-0288-3
6. Yoneyama M., Fujita T. RNA recognition and signal transduction by RIG-I-like receptors. Immunological Reviews. 2009; 227 (1): 54–65. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00727.x
7. Wu J., Chen Z.J. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annual Review of Immunology. 2014; 32: 461–88. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120156
8. Kato H., Takeuchi O., Sato S. et al. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature. 2006; 441 (7089): 101–5. DOI: 10.1038/nature04734
9. Hornung V., Ellegast J., Kim S. et al. 5’-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science. 2006; 314 (5801): 994–7. DOI: 10.1126/science.1132505
10. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P. et al. RIG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5’-phosphates. Science. 2006; 314 (5801): 997–1001. DOI: 10.1126/science.1132998
11. Seth R.B., Sun L., Ea C.K., Chen Z.J. Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF3. Cell. 2005; 122 (5): 669–82. DOI: 10.1016/j.cell.2005.08.012
12. Hou F., Sun L., Zheng H. et al. MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response. Cell. 2011; 146 (3): 448–61. DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.041
13. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature. 2001; 413 (6857): 732–8. DOI: 10.1038/35099560
14. Diebold S.S., Kaisho T., Hemmi H. et al. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA. Science. 2004; 303 (5663): 1529–31. DOI: 10.1126/science.1093616
15. Honda K., Yanai H., Negishi H. et al. IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses. Nature. 2005; 434 (7034): 772–7. DOI: 10.1038/nature03464
16. Ivashkiv L.B., Donlin L.T. Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology. 2014; 14 (1): 36–49. DOI: 10.1038/nri3581
17. Schneider W.M., Chevillotte M.D., Rice C.M. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annual Review of Immunology. 2014; 32: 513–45. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231
18. Kariko K., Buckstein M., Ni H., Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005; 23 (2): 165–75. DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008
19. Kariko K., Muramatsu H., Welsh F.A. et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Molecular Therapy. 2008; 16 (11): 1833–40. DOI: 10.1038/mt.2008.200
20. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. 2018; 17 (4): 261–79. DOI: 10.1038/nrd.2017.243
21. Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M. et al. The mRNA component of LNP-mRNA vaccines triggers IFNAR-dependent immune activation enhancing the protective immune response. Frontiers in Immunology. 2025; 16: 1670350. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1670350
22. Salem M.L., Gillanders W.E., Kadima A.N. et al. The adjuvant effects of the toll-like receptor 3 ligand polyinosinic-cytidylic acid poly (I:C) on antigen-specific CD8+ T cell responses are partially dependent on NK cells with the induction of a beneficial cytokine milieu. Vaccine. 2006; 24 (24): 5119–32. DOI: 10.1016/j.vaccine.2006.04.010
23. Hafner A.M., Corthésy B., Merkle H.P. Particulate formulations for the delivery of poly(I:C) as vaccine adjuvant. Advanced Drug Delivery Reviews. 2013; 65 (10): 1386–99. DOI: 10.1016/j.addr.2013.05.013
24. Xie X., Brünner M., Yamamoto K. et al. Clinical and translational applications of innate immune system agonists. Frontiers in Immunology. 2025; 16: 1686297. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1686297
25. Schlee M., Roth A., Hornung V. et al. Recognition of 5’ triphosphate by RIG-I helicase requires short blunt double-stranded RNA as contained in panhandle of negative-strand virus. Immunity. 2009; 31 (1): 25–34. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.05.008
26. Elion D.L., Cook R.S. Harnessing RIG-I and intrinsic immunity in cancer immunotherapy. Oncotarget. 2018; 9 (48): 29007–17. DOI: 10.18632/oncotarget.25626
27. Adams S., Miller G.T., Jesson M.I. et al. PT-100, a small molecule dipeptidyl peptidase inhibitor, has potent antitumor effects and augments antibody-mediated cytotoxicity via a novel immune mechanism. Cancer Research. 2004; 64 (15): 5471–80. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0447
28. Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi O. et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway. Nature Immunology. 2002; 3 (2): 196–200. DOI: 10.1038/ni758
29. Krieg A.M. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. Annual Review of Immunology. 2002; 20: 709–60. DOI: 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064842
30. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science. 2004; 303 (5663): 1526–9. DOI: 10.1126/science.1093620
31. Yasuda K., Yu P., Kirschning C.J. et al. Endosomal translocation of vertebrate DNA activates dendritic cells via TLR9-dependent and -independent pathways. J. of Immunology. 2005; 174 (10): 6129–36. DOI: 10.4049/jimmunol.174.10.6129
32. Loo Y.M., Gale M. Jr. Immune signaling by RIG-I-like receptors. Immunity. 2011; 34 (5): 680–92. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.003
33. Kato H., Takeuchi O., Mikamo-Satoh E. et al. Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5. J. of Experimental Medicine. 2008; 205 (7): 1601–10. DOI: 10.1084/jem.20080091
34. Uzri D., Gehrke L. Nucleotide sequences and modifications that determine RIG-I/RNA binding and signaling activities. J. of Virology. 2009; 83 (9): 4174–84. DOI: 10.1128/JVI.02449-08
35. Goubau D., Schlee M., Deddouche S. et al. Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5’-diphosphates. Nature. 2014; 514 (7522): 372–5. DOI: 10.1038/nature13590
36. Paludan S.R., Bowie A.G. Immune sensing of DNA. Immunity. 2013; 38 (5): 870–80. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.05.004
37. Jensen S., Thomsen A.R. Sensing of RNA viruses: a review of innate immune receptors involved in recognizing RNA virus invasion. J. of Virology. 2012; 86 (6): 2900–10. DOI: 10.1128/JVI.05738-11
38. Генералов С.В., Потупчик Т.В., Аликин Ю.В. и др. Антивирусная активность препарата на основе двухцепочечной РНК против вируса бешенства in vitro. Проблемы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 28 (1): 45–52. [Generalov S.V., Potupchik T.V., Alikin Yu.V. and others. Antiviral activity of the drug based on double-stranded RNA against rabies virus in vitro. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2025; 28 (1): 45–52 (in Russian)]
39. Ермолаев В.В., Хавкин А.И., Потупчик Т.В. Новые препараты иммуномодуляторов на основе РНК: перспективы применения в клинической практике. Инновации и продовольственная безопасность. 2023; 4: 78–89. DOI: 10.31677/inet_fos.2023.4.78. [Ermolaev V.V., Khavkin A.I., Potupchik T.V. New preparations of RNA-based immunomodulators: prospects for application in clinical practice. Innovation and food security. 2023; 4: 78–89. DOI: 10.31677/inet_fos.2023.4.78 (in Russian)]
40. Potupchik T.V., Generalov S.V., Akaeva A.V., Shablinskaya K.S. Novel strategies for post-exposure rabies prophylaxis: the role of immunomodulatory and targeted molecular technologies in personalized medicine. Molekulyarnaya Meditsina. 2025; 23 (5): 49–57. DOI: 10.29296/25419218-2025-05-06
41. Литусов Н.В. Частная вирусология. Учебное электронное пособие. Екатеринбург: Изд-во УГМУ, 2020; 323. [Litusov N.V. Private virology. An electronic training manual. Yekaterinburg: Publishing House of UGMU, 2020; 323 (in Russian)]
42. Goodbourn S., Didcock L. and Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. J. of General Virology. 2000; 81 (10): 2341–64.
43. Даниленко Е.Д., Белкина А.О., Сысоева Г.М. Создание лекарственных препаратов на основе высокополимерных двуспиральных РНК для противовирусной и противоопухолевой терапии. Биомедицинская химия. 2019; 65 (4): 277–93. [Danilenko E.D., Belkina A.O., Sysoeva G.M. Development of drugs based on high-polymeric double-stranded RNA for antiviral and antitumor therapy. Biomedical chemistry. 2019; 65 (4): 277–93. DOI: 10.1134/S1990750819040036 (in Russian)]
44. Levanova A.A., Poranen M.M. Utilization of bacteriophage phi6 for the production of high-quality double-stranded RNA molecules. Viruses. 2024; 16 (1): 166. DOI: 10.3390/v16010166
45. Ермолаев В.В., Клименко В.П., Аликин Ю.С., Гогина Я.С., Ильясов Е.А., Ломпас И.А., Батенева А.В., Сысоева Г.М., Гамалей С.Г., Шимина Г.Г., Лебедев Л.Р., Даниленко Е.Д. Способ получения и исследование биологических свойств двуспиральной РНК бактериофага φ6. Биофармацевтический журнал. 2017; 9 (3): 21–3. [Ermolaev V.V., Klimenko V.P., Alikin Yu.S., Gogina Ya.S., Ilyasov E.A., Lompas I.A., Bateneva A.V., Sysoeva G.M., Gamalei S.G., Shimina G.G., Lebedev L.R., Danilenko E.D. Method of obtaining and studying the biological properties of double-stranded RNA of bacteriophage φ6. Biopharmaceutical Journal. 2017; 9 (3): 21–3 (in Russian)]
46. Lampson G.P., Tytell A.A., Field A.K., Nemes M.M. and Hilleman M.R. Inducers of interferon and host resistance, I. Double-stranded RNA from extracts of Penicilium Funiculosum. Biochemistry. 1967; 58: 782–9.
47. Tytell A.A., Lampson G.P., Field A.K. and Hilleman M.R. Inducers of interferon and host resistance, III. Double-stranded RNA from Reovirus Type 3 virions (Reo 3-RNA). Biochemistry. 1967; 58: 1719–22.
48. Field A.K., Lampson G.P., Tytell A.A., Nemes M.M. and Hilleman M.R. Inducers of interferon and host resistance, IV. Double-stranded replicative form RNA (MS2-RF-RNA) from E. coli infected with MS2 coliphage. Biochemistry. 1967; 58: 2102–8.
49. Bradish C.J. and Titmuss D. The effects of interferon and double-stranded RNA upon the virus-host interaction: Studies with Togavirus strains in mice. J. gen. virol. 1981; 53: 21–30.
50. Донченко А.С. Усовершенствование средств и методов диагностики и профилактики туберкулеза крупного рогатого скота. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук. Новосибирск, 2008. [Donchenko A.S. Improvement of means and methods of diagnosis and prevention of tuberculosis in cattle. Abstract of the dissertation for the degree of Doctor of Veterinary Sciences. Novosibirsk, 2008 (in Russian)]