Аннотация
Введение. Лимфогенное метастазирование является ключевым этапом в прогрессии рака желудка (РЖ). Практика персонализированного лечения исторически основывается на гистологическом и молекулярном анализе первичной опухоли, в то время как молекулярно-генетический ландшафт метастатического очага может существенно, а иногда и кардинально отличаться. Цель обзора: обобщить и проанализировать современные данные о природе и масштабе генетических расхождений между первичной аденокарциномой желудка и ее синхронными или метахронными метастазами в регионарные лимфатические узлы (ЛУ). Материал и методы. Для анализа выбраны полнотекстовые публикации из электронных баз данных PubMed и eLibrary. Глубина поиска составила 15 лет. Результаты. В работе рассмотрены аспекты внутриопухолевой гетерогенности, дискордантности в статусе ключевых драйверных мутаций (TP53, CDH1, ARID1A, ERBB2), вариабельности в паттернах геномной нестабильности (CIN, MSI, EBV), а также различий в сигнальных путях и профиле экспрессии генов. Особое внимание уделяется механизмам, лежащим в основе этих изменений (клональная селекция, продолжающаяся геномная нестабильность, адаптация к микросреде, влияние терапии). На основе проведенного анализа сформулированы практические выводы для клинической онкологии. Заключение. Метастазы РЖ в регионарных ЛУ представляют собой результат многоэтапного процесса клональной селекции и эволюции, приводящего к формированию уникальных генетических, эпигенетических и транскриптомных ландшафтов. Это подчеркивает необходимость пересмотра текущих подходов к биопсии, тестированию биомаркеров и мониторингу терапевтического ответа, с акцентом на потенциальную роль анализа метастатических очагов и жидкостной биопсии.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
А.А. Иванов(1), А.М. Авдалян(2, 3), М.А. Бакарев(1), Е.Л. Лушникова(1), М.Б. Румянцева(2)
1-ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»,
Российская Федерация, 630060, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2; 2-ГБУЗ Московский
многопрофильный клинический центр «Коммунарка» Департамента здравоохранения города Москвы, Российская Федерация, 108814, Москва, п. Коммунарка, ул. Сосенский стан, д. 8, стр. 3;
3-ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России,
Российская Федерация, 127006, Москва, ул. Долгоруковская, д. 4
Литература
. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209–49. DOI: 10.3322/caac.21660.
2. Karimi P., Islami F., Anandasabapathy S., Freedman N.D., Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23 (5): 700–13. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-13-1057.
3. Mranda G.M., Xue Y., Zhou X.G., Yu W., Wei T., Xiang .ZP., Liu J.J., Ding Y.L. Revisiting the 8th AJCC system for gastric cancer: A review on validations, nomograms, lymph nodes impact, and proposed modifications. Ann Med Surg (Lond). 2022; 75: 103411. DOI: 10.1016/j.amsu.2022.103411.
4. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S., Math M., Larkin J., Endesfelder D., Gronroos E. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (10): 883–92. DOI: 10.1056/NEJMoa1113205.
5. Turajlic S., Swanton C. Metastasis as an evolutionary process. Science. 2016; 352 (6282): 169–75. DOI: 10.1126/science.aaf2784.
6. McGranahan N., Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: Past, present, and the future. Cell. 2017; 168 (4): 613–28. DOI: 10.1016/j.cell.2017.01.018.
7. Wang K., Yuen S.T., Xu J., Lee S.P., Yan H.H., Shi S.T., Siu H.C. et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014; 46 (6): 573–82. DOI: 10.1038/ng.2983.
8. Hosseini H., Obradović M.M.S., Hoffmann M., Harper K.L., Sosa M.S., Werner-Klein M., Nanduri L.K. et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature. 2016; 540 (7634): 552–8. DOI: 10.1038/nature20785.
9. Lee H.H., Kim S.Y., Jung E.S., Yoo J., Kim T.M. Mutation heterogeneity between primary gastric cancers and their matched lymph node metastases. Gastric Cancer. 2019; 22 (2): 323–34. DOI: 10.1007/s10120-018-0870-6.
10. Lee J.E., Kim K.T., Shin S.J., Cheong J.H., Choi Y.Y. Genomic and evolutionary characteristics of metastatic gastric cancer by routes. Br. J. Cancer. 2023; 129 (4): 672–82. DOI: 10.1038/s41416-023-02338-3.
11. Zhou Y., Li S., Hu Y., Xu X., Cui J., Li S., Li Z., Ji J., Xing R. Multi-regional sequencing reveals the genetic and immune heterogeneity of non-cancerous tissues in gastric cancer. J. Pathol. 2024; 263 (4–5): 454–65. DOI: 10.1002/path.6297.
12. Angerilli V., Callegarin M., Govoni I., De Lisi G., Paudice M., Fugazzola P., Vanoli A. et al. Heterogeneity of predictive biomarker expression in gastric and esophago-gastric junction carcinoma with peritoneal dissemination. Gastric Cancer. 2025; 28 (4): 569–78. DOI: 10.1007/s10120-025-01609-7.
13. Kim Y.S., Jeong H., Choi J.W., Oh H.E., Lee J.H. Unique characteristics of ARID1A mutation and protein level in gastric and colorectal cancer: A meta-analysis. Saudi J. Gastroenterol. 2017; 23 (5): 268–74. https://doi.org/10.4103/sjg.SJG_184_17.
14. Wang K., Kan J., Yuen S.T., Shi S.T., Chu K.M., Law S., Chan T.L. et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer. Nat Genet. 2011; 43 (12): 1219–23. DOI: 10.1038/ng.982.
15. Cho E.Y., Park K., Do I., Cho J., Kim J., Lee J., Kim S. et al. Heterogeneity of ERBB2 in gastric carcinomas: a study of tissue microarray and matched primary and metastatic carcinomas. Mod Pathol. 2013; 26 (5): 677–84. DOI: 10.1038/modpathol.2012.205.
16. Ieni A., Barresi V., Caltabiano R., Caleo A., Bonetti L.R., Lanzafame S., Zeppa P. et al. Discordance rate of HER2 status in primary gastric carcinomas and synchronous lymph node metastases: a multicenter retrospective analysis. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15 (12): 22331–41. DOI: 10.3390/ijms151222331.
17. Qiu Z., Sun W., Zhou C., Zhang J. HER2 expression variability between primary gastric cancers and corresponding lymph node metastases. Hepatogastroenterology. 2015; 62 (137): 231–3.
18. Gumusay O., Benekli M., Ekinci O., Baykara M., Ozet A., Coskun U., Demirci U. et al. Discordances in HER2 status between primary gastric cancer and corresponding metastatic sites. Jpn. J. Clin. Oncol. 2015; 45 (5): 416–21. DOI: 10.1093/jjco/hyv020.
19. Creemers A., Ter Veer E., de Waal L., Lodder P., Hooijer G.K.J., van Grieken N.C.T., Bijlsma M.F. et al. Discordance in HER2 status in gastro-esophageal adenocarcinomas: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3135. DOI: 10.1038/s41598-017-03304-9.
20. Peng Z., Zou J., Zhang X., Yang Y., Gao J., Li Y., Li Y., Shen L. HER2 discordance between paired primary gastric cancer and metastasis: a meta-analysis. Chin. J. Cancer Res. 2015; 27 (2): 163–71. DOI: 10.3978/j.issn.1000-9604.2014.12.09.
21. Tsujio G., Maruo K., Yamamoto Y., Sera T., Sugimoto A., Kasashima H., Miki Y. et al. Significance of tumor heterogeneity of p-Smad2 and c-Met in HER2-positive gastric carcinoma with lymph node metastasis. BMC Cancer. 2022; 22 (1): 598. DOI: 10.1186/s12885-022-09681-3.
22. Stahl P., Seeschaaf C., Lebok P., Kutup A., Bockhorn M., Izbicki J.R., Bokemeyer C. et al. Heterogeneity of amplification of HER2, EGFR, CCND1 and MYC in gastric cancer. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 7. DOI: 10.1186/s12876-015-0231-4.
23. Böger C., Krüger S., Behrens H.M., Bock S., Haag J., Kalthoff H., Röcken C. Epstein-Barr virus-associated gastric cancer reveals intratumoral heterogeneity of PIK3CA mutations. Ann Oncol. 2017; 28 (5): 1005–14. DOI: 10.1093/annonc/mdx047.
24. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513 (7517): 202–9. DOI: 10.1038/nature13480.
25. Bösch F., Todorova R., Link H., Westphalen C.B., Boeck S., Heinemann V., Werner J. et al. Molecular subtyping of gastric cancer with respect to the growth pattern of lymph-node metastases. J. Cancer Res Clin Oncol. 2019; 145 (11): 2689–97. DOI: 10.1007/s00432-019-03029-4.
26. Nemtsova M.V., Kuznetsova E.B., Bure I.V. Chromosomal instability in gastric cancer: Role in tumor development, progression, and therapy. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (23): 16961. DOI: 10.3390/ijms242316961.
27. Yachida S., Jones S., Bozic I., Antal T., Leary R., Fu B., Kamiyama M. et al. Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer. Nature. 2010; 467 (7319): 1114–7. DOI: 10.1038/nature09515.
28. Gerstung M., Jolly C., Leshchiner I., Dentro S.C., Gonzalez S., Rosebrock D., Mitchell T.J. et al. PCAWG Consortium. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature. 2020; 578 (7793):122–8. DOI: 10.1038/s41586-019-1907-7.
29. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S., Math M., Larkin J., Endesfelder D., Gronroos E. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (10): 883–92. DOI: 10.1056/NEJMoa1113205.
30. Jiang H., Yu D., Yang P., Guo R., Kong M., Gao Y., Yu X. et al. Revealing the transcriptional heterogeneity of organ-specific metastasis in human gastric cancer using single-cell RNA Sequencing. Clin Transl Med. 2022; 12 (2): e730. DOI: 10.1002/ctm2.730.
31. Debnath P., Huirem R.S., Dutta P., Palchaudhuri S. Epithelial-mesenchymal transition and its transcription factors. Biosci Rep. 2022; 42 (1): BSR20211754. DOI: 10.1042/BSR20211754.
32. Okubo K., Uenosono Y., Arigami T., Yanagita S., Matsushita D., Kijima T., Amatatsu M. et al. Clinical significance of altering epithelial-mesenchymal transition in metastatic lymph nodes of gastric cancer. Gastric Cancer. 2017; 20 (5): 802–10. DOI: 10.1007/s10120-017-0705-x.
33. Huang L., Wu R.L., Xu A.M. Epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer. Am. J. Transl Res. 2015; 7 (11): 2141–58.
34. Oshi M., Roy A.M., Yan L., Kinoshita S., Tamura Y., Kosaka T., Akiyama H. et al. Enhanced epithelial-mesenchymal transition signatures are linked with adverse tumor microenvironment, angiogenesis and worse survival in gastric cancer. Cancer Gene Ther. 2024; 31 (5): 746–54. DOI: 10.1038/s41417-024-00756-w.
35. Fu Y.C., Liang S.B., Luo M., Wang X.P. Intratumoral heterogeneity and drug resistance in cancer. Cancer Cell Int. 2025; 25 (1): 103. DOI: 10.1186/s12935-025-03734-w.
36. Dagogo-Jack I., Shaw A.T. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15 (2): 81–94. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.166.
37. Birkbak NJ, McGranahan N. Cancer Genome Evolutionary Trajectories in Metastasis. Cancer Cell. 2020; 37 (1): 8–19. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.12.004.
38. Russo M., Siravegna G., Blaszkowsky L.S., Corti G., Crisafulli G., Ahronian L.G., Mussolin B. et al. Tumor heterogeneity and lesion-specific response to targeted therapy in colorectal cancer. Cancer Discov. 2016; 6 (2): 147–53. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1283.
39. Maron S.B, Chase L.M., Lomnicki S., Kochanny S., Moore K.L., Joshi S.S., Landron S. et al. Circulating tumor DNA sequencing analysis of gastroesophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2019; 25 (23): 7098–112. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1704.
40. Egebjerg K., Spanggaard I., Ahlborn L.B., Rohrberg K.S., Harsloef L., Hoejgaard M., Schmidt A.Y. et al. Mutational landscape assessed in tumor tissue and circulating tumor DNA during treatment of patients with HER2/ERBB2-mutated solid tumors. BMC Cancer. 2025; 25 (1): 1272. DOI: 10.1186/s12885-025-14599-7.
41. Openshaw M.R., Suwaidan A.A., Ottolini B., Fernandez-Garcia D., Richards C.J., Page K., Guttery D.S. et al. Longitudinal monitoring of circulating tumour DNA improves prognostication and relapse detection in gastroesophageal adenocarcinoma. Br. J. Cancer. 2020; 123 (8): 1271–9. DOI: 10.1038/s41416-020-1002-8.