Аннотация
Введение. Рецепторы глутамата принимают участие в модуляции ключевых функций Т-лимфоцитов, включая пролиферацию, хемотаксис и др. В контексте иммунопатогенеза рассеянного склероза (РС), исследование механизмов реализации данных эффектов представляет большой научно-практический интерес. Цель исследования. Изучить молекулярные механизмы участия AMPA-рецепторов (AMPAR) в адгезии Т-лимфоцитов при РС. Материал и методы. Объектом исследования служили лимфоциты периферической крови условно-здоровых доноров и больных РС. Влияние агонистов и антагонистов AMPAR глутамата на адгезию Т-клеток определяли с использованием эндотелиоцитов пупочной вены человека в качестве in vitro модели гематоэнцефалического барьера. Действие лигандов глутаматных AMPA-рецепторов на экспрессию молекулы адгезии VLA-4 (Very late antigen-4) различными субпопуляциями Т-хелперов изучали с помощью проточной цитометрии. Результаты. Согласно результатам исследования, клетки больных РС в стадии обострения оказались наиболее чувствительными к действию лигандов глутаматных AMPAR. На фоне их действия наблюдалось изменение уровня адгезии Т-клеток к эндотелиоцитам, а также поверхностной экспрессии ключевой молекулы адгезии VLA-4. Важно отметить, что антагонист NBQX оказывал ингибирующее действие на уровень экспрессии VLA-4 преимущественно в субпопуляциях Т-хелперов 1, 17 и 17.1 типов. Обнаруженная неоднородность ответа субпопуляций Т-лимфоцитов, вероятно, является следствием разной чувствительности к функциональному состоянию AMPA-рецепторов или вовлеченности клеток в процесс адгезии. Заключение. Установлено, что AMPA-рецепторы глутамата участвуют в модуляции адгезии патогенетически значимых для РС субпопуляциях Т-лимфоцитов. Важность данного подтипа рецепторов глутамата возрастает при обострении заболевания. Выявленные особенности функционирования рецепторов нейромедиатора глутамата способствуют углублению имеющихся знаний о патогенезе РС и развитию новых подходов для фармакотерапии.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/rluwwb
А.В. Тухватуллин(1), У.Ш. Кузьмина(1, 2), К.З. Бахтиярова(2), Ю.В. Вахитова(1)
1-Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение ФГБНУ Уфимский
федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Российская Федерация, 450054, Уфа,
проспект Октября, 71; 2-ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 450008, Уфа, ул. Ленина, 3
Литература
Sonar S.A., Lal G. Differentiation and Transmigration of CD4 T Cells in Neuroinflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2017; 8: 1695. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01695
Blaylock R.L. Immunoexcitoxicity as the possible major pathophysiology behind multiple sclerosis and other autoimmune disorders. Surg Neurol Int. 2025; 16: 26. DOI: 10.25259/SNI_1114_2024
Давыдова О.Н., Болдырев А.А. Глутаматные рецепторы в клетках нервной и иммунной систем. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(4):28-34. [Davydova O.N., Boldyrev A.A. Glutamate receptors in neuronal and immune system cells. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2007; 1 (4): 28–34. (In Russ.)]
Kaplan-Arabaci O., Acari A., Ciftci P., Gozuacik D. Glutamate Scavenging as a Neuroreparative Strategy in Ischemic Stroke. Frontiers in pharmacology. 2022; 13: 866738. DOI: 10.3389/fphar.2022.866738
Baranovic J. AMPA receptors in the synapse: Very little space and even less time. Neuropharmacology. 2021; 196: 108711. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108711
Hodo T.W., de Aquino M.T.P., Shimamoto A., Shanker A. Critical Neurotransmitters in the Neuroimmune Network. Front Immunol. 2020; 11: 1869. DOI: 10.3389/fimmu. 2020.01869
Fairless R., Bading H., Diem R. Pathophysiological Ionotropic Glutamate Signalling in Neuroinflammatory Disease as a Therapeutic Target. Front Neurosci. 2021; 15: 741280. DOI: 10.3389/fnins.2021.741280
Ganor Y., Besser M., Ben-Zakay N., Unger T., Levite M. Human T cells express a functional ionotropic glutamate receptor GluR3, and glutamate by itself triggers integrin-mediated adhesion to laminin and fibronectin and chemotactic migration. J. Immunol. 2003; 170 (8): 4362–72. DOI: 10.4049/jimmunol.170.8.4362
Jaffe E.A., Nachman R.L., Becker C.G., Minick C.R. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins. Identification by morphologic and immunologic criteria. J. Clin. Invest. 1973; 52 (11): 2745–56. DOI: 10.1172/JCI107470
. Yu X., Wang M., Cao Z. Reduced CD4+T Cell CXCR3 Expression in Patients With Allergic Rhinitis. Front Immunol. 2020; 11: 581180. DOI: 10.3389/fimmu.2020.581180
. Hanada T. Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors. Biomolecules. 2020; 10 (3): 464. DOI: 10.3390/biom10030464
. Garcia-Gaytán A.C., Hernández-Abrego A., Diaz-Muñoz M., Méndez I. Glutamatergic system components as potential biomarkers and therapeutic targets in cancer in non-neural organs. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 1029210. DOI: 10.3389/fendo.2022.1029210
. Levite M. Glutamate, T cells and multiple sclerosis. J. Neural Transm (Vienna). 2017; 124 (7): 775–98. DOI: 10.1007/s00702-016-1661-z
. Cencioni M.T., Santini S., Ruocco G., Borsellino G., De Bardi M., Grasso M.G., Ruggieri S. et al. FAS-ligand regulates differential activation-induced cell death of human T-helper 1 and 17 cells in healthy donors and multiple sclerosis patients. Cell Death Dis. 2015; 6 (5): e1741. DOI: 10.1038/cddis.2015.100
Pyka-Fościak G., Lis G.J., Litwin J.A. Adhesion Molecule Profile and the Effect of Anti-VLA-4 mAb Treatment in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (9): 4637. DOI: 10.3390/ijms23094637
Jurberg A.D., Chaves B., Pinho L.G., da Silva J.H.M., Savino W., Cotta-de-Almeida V. VLA-4 as a Central Target for Modulating Neuroinflammatory Disorders. Neuroimmunomodulation. 2021; 28 (4): 213–21. DOI: 10.1159/000518721
. Gudz T.I., Komuro H., Macklin W.B. Glutamate stimulates oligodendrocyte progenitor migration mediated via an alphav integrin/myelin proteolipid protein complex. J. Neurosci. 2006; 26 (9): 2458–66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4054-05.2006
. Härzschel A., Zucchetto A., Gattei V., Hartmann T.N. VLA-4 Expression and Activation in B Cell Malignancies: Functional and Clinical Aspects. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (6): 2206. DOI: 10.3390/ijms21062206