Аннотация
Цель исследования – изучение роли токсичных метаболитов ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана) в патогенезе расстройств аутистического спектра (РАС) и их связь с дисбактериозом кишечника. Материал и методы. В исследование были включены результаты лабораторного анализа мочи 50 детей с подтвержденным диагнозом РАС средней и тяжелой степени (средний возраст – 7±4 года, 40 мальчиков и 10 девочек) и 29 условно здоровых детей группы сравнения. Определение органических кислот проводили с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (ГХ-МС). Проанализированные метаболиты включали: 3-фенилмолочную кислоту, парагидроксифенилпировиноградную кислоту, парагидроксифенилмолочную кислоту, гомогентизиновую кислоту, кинуреновую кислоту, ксантуреновую кислоту, пиколиновую кислоту, хинолиновую кислоту и 3-индолуксусную кислоту. Статистический анализ включал дискриминантный и ROC-анализ. Результаты. У 16–52% детей с РАС уровни метаболитов ароматических аминокислот превышали контрольные интервалы, по сравнению с 6–41% в группе сравнения. Чаще всего повышались уровни парагидроксифенилпировиноградной кислоты (52% детей) и хинолиновой кислоты (44% детей). Статистический анализ выявил существенные различия между группами по большинству показателей. ROC-анализ продемонстрировал высокую диагностическую значимость комбинированной оценки метаболитов (AUC – 0,828). Были обнаружены значимые корреляции между метаболитами ароматических аминокислот и маркерами дисбактериоза кишечника. Заключение. Исследование демонстрирует статистически значимое повышение уровня токсичных метаболитов ароматических аминокислот у детей с РАС по сравнению с контрольной группой, что указывает на метаболический дисбаланс. Корреляции с маркерами дисбактериоза подчеркивают важность взаимодействия кишечника и головного мозга в развитии заболевания. Полученные результаты указывают на перспективность анализа органических кислот методом ГХ-МС для мониторинга метаболизма при РАС и разработки целенаправленных терапевтических стратегий.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/omejkj
Г.В. Ларионов(1), А.Н. Александренкова(1, 2), В.О. Генералов(1),,
Т.П. Клюшник(1), Т.Е. Ободзинская(1), Л.А. Мамедов(1), С.Г. Морозов(2)
1-Клиника «ПланетаМед» ООО «Медлайн», Российская Федерация, 117105, Москва,
Варшавское ш., д. 13, стр. 2; 2-ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии
и патофизиологии», Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская ул., д. 8
Литература
Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro-immune dysregulations in autism spectrum disorders. Pharmaceuticals. 2018; 11 (2): 56. DOI: 10.3390/ph11020056
Chen Y., Wang Z., Li X., Zhang Q., Liu J., Zhao H., Yang L. et al. Research trends of inflammation in autism spectrum disorders: a bibliometric analysis. Front Immunol. 2025; 16: 1534660. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1534660
Hofman D.L., Champ C.L., van Spronsen F.J., Dingemanse J.G., Wijburg F.A., Bosch A.M., Hollak C.E.M. et al. A systematic review of cognitive functioning in early treated adults with phenylketonuria. Orphanet J. Rare Dis. 2018; 13: 1–19. DOI: 10.1186/s13023-018-0982-3
Virú-Loza M.A. Nongenetic causes of hypertyrosinemia that must be considered when interpreting a finding of elevated urinary tyrosine. Rev Fac Med Hum. 2023; 23 (2): 143–4. DOI: 10.25176/RFMH.v23i2.4952
Cunningham A., Singh R.H., Rohr F., Cunningham C., Mofidi S., Ogata B., Moseley K. et al. Nutrition management of PKU with pegvaliase therapy: update of the web-based PKU nutrition management guideline recommendations. Orphanet J. Rare Dis. 2023; 18 (1): 155. DOI: 10.1186/s13023-023-02746-6
Fanet H., Laprévote V., Boudehent C., Cisternino S., Tournier N. Tetrahydrobiopterin (BH4) pathway: from metabolism to neuropsychiatry. Curr Neuropharmacol. 2021; 19 (5): 591–609. DOI: 10.2174/1570159X18666200729103529
. Korte-Bouws G.A.H., Kema I.P., Nagel I.M., Fekkes D., Bohnen A.M., van de Laar M.A.F.J., van der Heijden A.A.W.A. et al. Juvenile arthritis patients suffering from chronic inflammation have increased activity of both IDO and GTP-CH1 pathways but decreased BH4 efficacy: implications for well-being, including fatigue, cognitive impairment, anxiety, and depression. Pharmaceuticals. 2019; 12 (1): 9. DOI: 10.3390/ph12010009
Dodd D., Spitzer M.H., Van Treuren W., Merrill B.D., Hryckowian A.J., Higginbottom S.K., Le A. et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nature. 2017; 551 (7682): 648–52. DOI: 10.1038/nature24661
Haq S., Grondin J.A., Khan W.I. Tryptophan-derived serotonin-kynurenine balance in immune activation and intestinal inflammation. FASEB J. 2021; 35 (10): e21888. DOI: 10.1096/fj.202100451R
. Kang D.W., Adams J.B., Coleman D.M., Pollard E.L., Maldonado J., McDonough-Means S., Caporaso J.G. et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019; 9 (1): 5821. DOI: 10.1038/s41598-019-42183-0
Zheng Y., Wang T., Tu X., Huang Y., Zhang H., Tan Y., Yang K. et al. The role of bacterial-derived aromatic amino acids metabolites relevant in autism spectrum disorders: a comprehensive review. Front Neurosci. 2021; 15: 738220. DOI: 10.3389/fnins.2021.738220
Korte S., Korte-Bouws G.A.H., Bohnen A.M., Fekkes D., Kema I.P., van de Laar M.A.F.J., van der Heijden A.A.W.A. et al. AB0887 JIA patients with high disease activity have increased activity of both the IDO and GTP-CH1 pathway, but decreased BH4 efficacy: consequences for fatigue and well-being. Ann Rheum Dis. 2018; 77 (2): 1569. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.5229
Kahlhofer J., Teis D. The human LAT1–4F2hc (SLC7A5–SLC3A2) transporter complex: physiological and pathophysiological implications. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2023; 133 (5): 459–72. DOI: 10.1111/bcpt.13924
Hutchinson K., Bada Juarez J.F., Khalid S. Describing inhibitor specificity for the amino acid transporter LAT1 from metainference simulations. Biophys J. 2022; 121 (23): 4476–91. DOI: 10.1016/j.bpj.2022.10.022
Wang Y., Zhang S., Li H., Wang H., Zhang T., Hutchinson K., Zheng X. et al. Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota. Signal Transduct Target Ther. 2021; 6 (1): 77. DOI: 10.1038/s41392-020-00456-5
Rebas E., Wiza P., Filipek A., Nowak P., Wróbel A., Wróbel G., Cieślik M. et al. Neuroprotective polyphenols: a modulatory action on neurotransmitter pathways. Curr Neuropharmacol. 2020; 18 (5): 431–45. DOI: 10.2174/1570159X17666191111103009
Parasram K. Phytochemical treatments target kynurenine pathway induced oxidative stress. Redox Rep. 2018; 23 (1): 25–8. DOI: 10.1080/13510002.2017.1343223
Sebghatollahi Z., Pourhanifeh M.H., Hosseinzadeh A., Mehrzadi S., Rahimifard M., Akbari M. et al. Signaling pathways in oxidative stress-induced neurodegenerative diseases: a review of phytochemical therapeutic interventions. Antioxidants. 2025; 14 (4): 457. DOI: 10.3390/antiox14040457
Lachowicz J.I., Nurchi V.M., Peana M., Crisponi G., Zoroddu M.A., Medici S. et al. para-Aminosalicylic acid in the treatment of manganese toxicity. Complexation of Mn2+ with 4-amino-2-hydroxybenzoic acid and its N-acetylated metabolite. New J. Chem. 2018; 42 (10): 8035–49. DOI: 10.1039/C7NJ04648K
Sundaram G., Brew B.J., Jones S.P., Adams S., Lim C.K., Guillemin G.J. Quinolinic acid toxicity on oligodendroglial cells: relevance for multiple sclerosis and therapeutic strategies. J. Neuroinflammation. 2014; 11: 1–11. DOI: 10.1186/s12974-014-0204-5
Scalise M., Pochini L., Galluccio M., Console L., Indiveri C. The human SLC7A5 (LAT1): the intriguing histidine/large neutral amino acid transporter and its relevance to human health. Front Chem. 2018; 6: 243. DOI: 10.3389/fchem.2018.00243
Lugo-Huitrón R., Blanco-Ayala T., Ugalde-Muñiz P., Carrillo-Mora P., Pedraza-Chaverri J., Silva-Adaya D., Maldonado P.D. et al. Quinolinic acid: an endogenous neurotoxin with multiple targets. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 104024. DOI: 10.1155/2013/104024
. Arici A., Altun H. Successful treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder accompanying to alkaptonuria with methylphenidate and risperidone. Psychiatry Clin Psychopharmacol. 2019; 29 (1): 110–3. DOI: 10.1080/24750573.2018.1559772
Ranganath L.R., Hughes A.T., Milan A.M., Davison A.S., Norman B.P., Gallagher J.A., Bygott H. et al. Increased prevalence of Parkinson’s disease in alkaptonuria. JIMD Rep. 2023; 64 (4): 282–92. DOI: 10.1002/jmd2.12367
. Taleb O., Brandon N.J., Dityatev A., Steullet P., Cuenod M., Do K.Q. A role for xanthurenic acid in the control of brain dopaminergic activity. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (13): 6974. DOI: 10.3390/ijms22136974
Siracusano M., Arturi L., Riccioni A., Noto A., Mussap M., Mazzone L. Metabolomics: Perspectives on Clinical Employment in Autism Spectrum Disorder. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (17): 13404. DOI: 10.3390/ijms241713404.
Khan Z.U.N., Imran M., Raza A., Rizwan M., Ahmed S., Azam M., Jamil S. et al. Urinary metabolomics using gas chromatography-mass spectrometry: potential biomarkers for autism spectrum disorder. BMC Neurol. 2022; 22 (1): 101. DOI: 10.1186/s12883-022-02622-6
Ming X., Stein T.P., Brimacombe M., Johnson W.G., Lambert G.H., Wagner G.C. Metabolic perturbance in autism spectrum disorders: a metabolomics study. J. Proteome Res. 2012; 11 (12): 5856–62. DOI: 10.1021/pr300910n
Симашкова Н.В., Клюшник Т. П., Якупова Л. П. Клинико-биологические подходы к диагностике и обоснованию персонализированной терапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра. Психиатрия. 2018; 78 (2): 17–24. [Simashkova N.V., Klushnik T.P., Iakupova L.P. Clinical and biological approaches to diagnostics and substantiation of personalized therapy in patients with autism spectrum disorders. Psychiatry. 2018; 78 (2): 17–24. DOI: 10.30629/2618-6667-2018-78-17-24 (in Russian)].
Gabriele S., Sacco R., Altieri L., Neri C., Urbani A., Bravaccio C., Riccio M.P. et al. Urinary p-cresol is elevated in young French children with autism spectrum disorder: a replication study. Biomarkers. 2014; 19 (6): 463–70. DOI: 10.3109/1354750X.2014.936911
Harrison M.A., O’Connor J.R., Martin M.J., Kuehne S.A., Pearson B.M., Wilcox M.H., Wren B.W. et al. Clostridioides difficile para-cresol production is induced by the precursor para-hydroxyphenylacetate. J. Bacteriol. 2020; 202 (18): e00282–20. DOI: 10.1128/JB.00282-20
Needham B.D., Funabashi M., Adame M.D., Wang Z., Boktor J.C., Haney J., Wu W.L. et al. Plasma and fecal metabolite profiles in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry. 2021; 89 (5): 451–62. DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.05.019
Zheng Y., Wang T., Tu X., Huang Y., Zhang H., Tan Y., Yang K. et al. The role of bacterial-derived aromatic amino acids metabolites relevant in autism spectrum disorders: a comprehensive review. Front Neurosci. 2021; 15: 738220. DOI: 10.3389/fnins.2021.738220