Аннотация
Введение. Дрожжевые РНК рассматриваются как перспективный класс природных иммуномодуляторов, интерес к которым сформировался в отечественной науке ещё в работах советской школы биохимии и иммунологии. Высокомолекулярные фракции РНК Saccharomyces cerevisiae обладают выраженной иммуностимулирующей активностью, связанной со способностью формировать двуспиральные участки, распознаваемые системой врожденного иммунитета. Современные препараты на основе дрожжевых РНК, включая Полирибонат, Ридостин и Амфиэвовир, продолжают развитие этого направления. Цель исследования — систематизировать исторические и современные данные о биохимических свойствах дрожжевых РНК, механизмах их иммуномодулирующего действия, биотехнологических подходах к получению и клиническом применении препаратов на их основе. Материалы и методы. Выполнен аналитический обзор литературы, индексируемой в PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary, за 1974–2025 гг., включая публикации советского и российского периодов, посвящённые структуре дрожжевых РНК, их иммунобиологическим эффектам, технологическим аспектам выделения и возможностям клинического использования. Результаты. Показано, что дрожжевые РНК представлены преимущественно высокомолекулярными одноцепочечными молекулами длиной от сотен до нескольких тысяч нуклеотидов, способными формировать множественные внутри- и межмолекулярные двуспиральные участки, имитирующие вирусные PAMP. Существенный вклад советской научной школы состоит в выявлении способности дрожжевых РНК стимулировать лейкопоэз и усиливать синтез белка в органах кроветворения. Биотехнологические методы, разработанные отечественными исследователями, обеспечивают получение очищенных фракций дсРНК с высоким выходом. Механизмы действия дрожжевых РНК связаны с активацией TLR3, TLR7/8, RIG-I и других рецепторов распознавания нуклеиновых кислот с последующей индукцией интерферонов и других медиаторов врождённого иммунитета. Отечественные препараты на основе дрожжевых РНК демонстрируют противовирусную и иммунокорригирующую активность; для Амфиэвовира в доклинических исследованиях показано подавление репликации вируса бешенства на 2–3 логарифма. Заключение. Дрожжевые РНК представляют собой перспективную платформу для создания иммуномодулирующих средств природного происхождения. Их структурные особенности, способность индуцировать интерфероновый ответ и стимулировать лейкопоэз обосновывают интерес к дальнейшему изучению и клинической разработке. Для более широкого внедрения препаратов на основе дрожжевых РНК необходимы крупные рандомизированные клинические исследования и дальнейшая интеграция отечественных данных в международное научное пространство.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/ssjjtj
Т.В. Потупчик(1), Ю.С. Аликин(2), С.В. Генералов(3), В.В. Ермолаев(4),
Д.А. Кудлай(7–9), Д.А. Ксанаева(5), Л.С. Банарь(6), А.А. Махова(6)
1-ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора
В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; 2-ООО «НПО Эволюция Природы»,
Российская Федерация, 630102, Новосибирск, ул. Восход, д. 20/1, помещ. 1.2; 3-Федеральное казенное
учреждение науки «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,
Российская Федерация, 410005, Саратов, ул. Университетская, 46; 4-Институт медицинской
биотехнологии ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, Российская Федерация, 630559,
Новосибирская область, р.п. Кольцово; 5-ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова», Российская Федерация, 360004, Нальчик, ул. Чернышевского, д. 173; 6-ФГАОУ ВО
«Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», Российская Федерация,
117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 7-ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 8-ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет
им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, 1; 9-ФГБУ «ГНЦ
Институт иммунологии» ФМБА России, Российская Федерация, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Литература
Загребельный С.Н., Салганик Р.И. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1974. [Zagrebelny S.N., Salganik R.I. Biochemical foundations of immunity to low molecular weight chemical compounds. Moscow: Nauka, 1974 (In Russian)].
Генералов С.В., Перевозников Д.А., Абрамова Е.Г. и др. Противовирусная активность препарата на основе комплекса одноцепочечной высокополимерной РНК в отношении вируса бешенства in vitro. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025; 8: 38–44. [Generalov S.V., Perevoznikov D.A., Abramova E.G. et al. Antiviral activity of a drug based on a complex of single-stranded high-polymer RNA against rabies virus in vitro. Voprosy biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy khimii. 2025; 8: 38–44. DOI: 10.29296/25877313-2025-08-05 (In Russian)].
Потупчик Т.В., Аликин Ю.С., Генералов С.В. и др. Молекулярные паттерны РНК-патогенов и иммунный ответ на экзогенные РНК: механизмы распознавания и терапевтический потенциал. Молекулярная медицина. 2026; 24 (1): 31–8. [Potupchik T.V., Alikin Yu.S., Generalov S.V. et al. Molecular patterns of RNA pathogens and immune response to exogenous RNAs: recognition mechanisms and therapeutic potential. Molekulyarnaya meditsina. 2026; 24 (1): 31–8. DOI: 10.29296/24999490-2026-01-04 (In Russian)].
Подгорный В.Ф., Аликин Ю.С., Лебедев Л.Р. и др. Способ получения двуцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дсРНК) из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Патент РФ №2558256C1. 2015. [Podgorny V.F., Alikin Yu.S., Lebedev L.R. et al. Method of obtaining double-stranded ribonucleic acid (dsRNA) from yeast Saccharomyces cerevisiae cells. RF Patent No. 2558256C1. 2015 (In Russian)].
. Schlee M., Hartmann G. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (9): 566–80. DOI: 10.1038/nri.2016.78
Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity. Nat Immunol. 2010; 11 (5): 373–84. DOI: 10.1038/ni.1863
. Wu B., Peisley A., Richards C. et al. Structural basis for dsRNA recognition by MDA5. Cell. 2013; 152 (1–2): 276–89. DOI: 10.1016/j.cell.2012.11.048
. Потупчик Т.В., Аликин Ю.С., Генералов С.В. и др. Синергизм аскорбиновой кислоты и РНК-индукторов интерферона в активации противовирусного иммунитета: молекулярные механизмы и терапевтические перспективы. Молекулярная медицина. 2025; 6: 76–83. [Potupchik T.V., Alikin Yu.S., Generalov S.V. et al. Synergism of ascorbic acid and interferon RNA inducers in activating antiviral immunity: molecular mechanisms and therapeutic perspectives. Molekulyarnaya meditsina. 2025; 6: 76–83. DOI: 10.29296/24999490-2025-06-10 (In Russian)].
Netea M.G., Dominguez-Andres J., Barreiro L.B. et al. Defining trained immunity. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (6): 375–88. DOI: 10.1038/s41577-020-0285-6
. Wickner R.B. Double-stranded RNA viruses of Saccharomyces cerevisiae. Microbiol Rev. 1996; 60 (1): 250–65. DOI: 10.1128/mr.60.1.250-265.1996
Yoneyama M., Fujita T. RNA recognition and signal transduction by RIG-I-like receptors. Immunol Rev. 2009; 227 (1): 54–65. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00727.x
. Kato H., Takeuchi O., Mikamo-Satoh E. et al. Length-dependent recognition of dsRNA. J. Exp. Med. 2008; 205 (7): 1601–10. DOI: 10.1084/jem.20080091
. Kato H., Takeuchi O., Sato S. et al. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases. Nature. 2006; 441 (7089): 101–5. DOI: 10.1038/nature04734
. Schmitt M.J., Breinig F. Yeast viral killer toxins: lethality and self-protection. Nat Rev Microbiol. 2006; 4 (3): 212–21. DOI: 10.1038/nrmicro1347
. Goubau D., Deddouche S., Reis e Sousa C. Cytosolic sensing of viruses. Immunity. 2013; 38 (5): 855–69. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.05.007
. Sahin U., Kariko K., Tureci O. mRNA-based therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2014; 13 (10): 759–80. DOI: 10.1038/nrd4278
. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R. et al. Recognition of double-stranded RNA by TLR3. Nature. 2001; 413 (6857): 732–8. DOI: 10.1038/35099560
. Kariko K., Buckstein M., Ni H., Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors. Immunity. 2005; 23 (2): 165–75. DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008
. Kariko K., Muramatsu H., Welsh F.A. et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA. Mol Ther. 2008; 16 (11): 1833–40. DOI: 10.1038/mt.2008.200
Hornung V., Ellegast J., Kim S. et al. 5-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science. 2006; 314 (5801): 994–7. DOI: 10.1126/science.1132505
Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P. et al. RIG-I-mediated antiviral responses. Science. 2006; 314 (5801): 997–1001. DOI: 10.1126/science.1132998
. Diebold S.S., Kaisho T., Hemmi H. et al. Innate antiviral responses by TLR7. Science. 2004; 303 (5663): 1529–31. DOI: 10.1126/science.1093616
. McNab F., Mayer-Barber K., Sher A. et al. Type I interferons in infectious disease. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (2): 87–103. DOI: 10.1038/nri3787
Carrero J.A. Type I interferons during bacterial and viral pathogenesis. Int Immunol. 2013; 25 (12): 663–9. DOI: 10.1093/intimm/dxt050
. Walker F.C., Sridhar P.R., Baldridge M.T. Differential roles of interferons. Trends Immunol. 2021; 42 (11): 1009–23. DOI: 10.1016/j.it.2021.09.003
. Levy D.E., Marie I.J., Durbin J.E. Induction and function of type I and III interferon. Curr Opin Virol. 2011; 1 (6): 476–86. DOI: 10.1016/j.coviro.2011.11.001
. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124 (4): 783–801. DOI: 10.1016/j.cell.2006.02.015
. Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Recognition via toll-like receptor 7 and 8. Science. 2004; 303 (5663): 1526–9. DOI: 10.1126/science.1093620
. Garcia-Sastre A., Biron C.A. Type 1 interferons and virus-host relationship. Science. 2006; 312 (5775): 879–82. DOI: 10.1126/science.1125676
Schneider W.M., Chevillotte M.D., Rice C.M. Interferon-stimulated genes. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 513–45. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120231
. Sadler A.J., Williams B.R. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (7): 559–68. DOI: 10.1038/nri2314
. Platanias L.C. Mechanisms of interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005; 5 (5): 375–86. DOI: 10.1038/nri1604
. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T. et al. Interferon-gamma overview. J Leukoc Biol. 2004; 75 (2): 163–89. DOI: 10.1189/jlb.0603252
. Пономарев А.В., Царапаев П.В., Барышникова М.А. и др. Изучение Ридостина Про и Poly(I:C) в качестве адъювантов, усиливающих иммуногенность противоопухолевой вакцины. Сибирский онкологический журнал. 2024; 23 (3): 86–99. [Ponomarev A.V., Tsarapaev P.V., Baryshnikova M.A. et al. Study of Ridostin Pro and Poly(I:C) as adjuvants that enhance the immunogenicity of an antitumor vaccine. Siberian Journal of Oncology. 2024; 23 (3): 86–99. (In Russian)]. DOI: 10.21294/1814-4861-2024-23-3-86-99.
. Аликин Ю.С., Веревкина К.Н., Дубатолова Т.Д. и др. Индуктор интерферона Ридостин. Патент РФ №2083221C1. 1997. [Alikin Yu.S., Verevkina K.N., Dubatolova T.D. et al. Interferon inducer Ridostin. RF Patent No. 2083221C1. 1997. (In Russian)].
. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W. et al. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261–79. DOI: 10.1038/nrd.2017.243
. Sahin U., Türeci Ö. Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science. 2018; 359 (6382): 1355–60. DOI: 10.1126/science.aar7112
. Coffman R.L., Sher A., Seder R.A. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity. 2010; 33 (4): 492–503. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.10.002
39. Iwasaki A., Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat Immunol. 2015; 16 (4): 343–53. DOI: 10.1038/ni.3123