Аннотация
Укус клеща в клинической практике традиционно рассматривается прежде всего как событие, связанное с риском передачи инфекционного агента. Такая интерпретация эпидемиологически оправданна, однако она не охватывает тот молекулярный уровень, который формируется уже в первые часы после присасывания клеща и во многом определяет дальнейшую траекторию ответа хозяина. На уровне кожи и системного кровотока запускается ранняя иммунометаболическая перестройка, включающая изменения профиля липидных медиаторов, переключение триптофан-кинуренинового пути, вариации NO-зависимой регуляции, окислительно-восстановительный дисбаланс и активацию печеночного острофазного ответа. Цель настоящего обзора – проанализировать молекулярные, биохимические и метаболомные основания для построения интерпретируемого цифрового двойника раннего иммунометаболического ответа после укуса клеща, объединяющего LC-MS/MS-профилирование липидных медиаторов, метаболитов кинуренинового пути и маркеров окислительно-восстановительного стресса с QSP-моделью системного воспаления, печеночного острофазного ответа и функционального эндотелиального контура. Центральный тезис статьи состоит в том, что укус клеща следует рассматривать не только как эпидемиологическую точку входа инфекции, но и как модель раннего молекулярного события, запускающего индивидуализированную сеть химически определяемых медиаторов и метаболитов. Результаты. Анализ литературы показывает, что ключевые компоненты такой платформы уже сформированы, однако пока существуют преимущественно раздельно и не сведены в единую интерпретируемую систему. Имеются убедительные данные о выраженном иммуномодулирующем действии слюны клещей и ранней перестройке иммунного ландшафта кожи. Накоплен значительный массив работ, посвященных метаболическим и белково-медиаторным сдвигам при раннем боррелиозе, клещевом энцефалите и других клещ-ассоциированных состояниях; в этих исследованиях анализируются эйкозаноиды, метаболиты кинуренинового пути, белки острой фазы и маркеры окислительного стресса. Сформировалась аналитическая база для таргетного LC-MS/MS-измерения оксилипинов, кинуренинов, окисленных липидов и показателей глутатионового статуса. Одновременно активно развиваются QSP-подходы и цифровые двойники в биомедицине, ориентированные на персонализированную интерпретацию молекулярных данных. Однако интегрированной платформы, связывающей раннюю метаболомную подпись ответа на укус клеща с интерпретируемой QSP-моделью и персонализированной стратификацией фенотипов, в литературе фактически нет. Заключение. Сделан вывод о том, что цифровой двойник раннего ответа на укус клеща следует рассматривать не как алгоритм диагностики инфекции, а как биоинформатическую и молекулярно-медицинскую платформу интеграции индивидуальной липидомной, метаболомной и базовой лабораторной подписи в интерпретируемую модель системного воспаления. В таком виде он соответствует логике персонализированной медицины и может использоваться для стратификации ранних иммунометаболических фенотипов, выбора глубины молекулярного профилирования и научного обоснования мониторинга в условиях сезонного увеличения обращаемости. Настоящая статья носит характер концептуального обзора, который систематизирует уже накопленные данные, выявляет молекулярные пробелы и задает исследовательскую траекторию для будущих оригинальных работ.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/xbsxeg
В.П. Куценко(1), А.В. Носов(1), И.Э. Ушал(2), П.В. Селиверстов(3),
Е.И. Папина(4), А.Г. Чопалаева(5), А.Ф. Нуритдинова(6), И.И. Исупов(6)
1-ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; 2-ФГУП «ВНИИМ им. Д.И. Менделеева», Российская Федерация, 190005,
Санкт-Петербург, Московский пр., д. 19; 3ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; 4-ФГБУ
«Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; 5-ФГБОУ
ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, Российская Федерация, 367005, Республика Дагестан, Махачкала,
пл. им. Ленина, д. 1; 6-ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»,
Российская Федерация, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Литература
1. Centers for Disease Control and Prevention. Tick Bite Data Tracker [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2024 [cited 2026 Mar 29]. Available from: https://www.cdc.gov/ticks/data-research/facts-stats/tick-bite-data-tracker.html
2. Nalçaci M. Mysterious Allergy Caused by Tick Bite: Alpha-Gal Syndrome. Turkiye Parazitol Derg. 2024; 48 (3): 195–207. DOI: 10.4274/tpd.galenos.2024.97720.
3. Kotál J., Langhansová H., Lieskovská J., Andersen J.F., Francischetti I.M.B., Chavakis T. et al. Modulation of host immunity by tick saliva. J. Proteomics. 2015; 128: 58–68.
4. Kazimirová M., Štibrániová I. Tick salivary compounds: their role in modulation of host defences and pathogen transmission. Front Cell Infect Microbiol. 2013; 3: 43.
5. Aounallah H., Bensaoud C., M’ghirbi Y., Faria F., Chmelar J., Kopecký J. Tick salivary compounds for targeted immunomodulatory therapy. Front Immunol. 2020; 11: 583845.
6. Ali A., Parizi L.F., Guizzo M.G., Tirloni L., Seixas A., Vaz ID Jr. Host immune responses to salivary components: a critical facet of tick-host interactions. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 809052.
7. Kleissl L., Muendler V., Strobl J. et al. Ticks’ tricks: immunomodulatory effects of ixodid tick saliva at the cutaneous tick-host interface. Front Immunol. 2025; 16: 1520665.
8. Strobl J., Müller S., Derdak S. et al. Tick feeding modulates the human skin immune landscape to facilitate tick-borne pathogen transmission. J. Clin. Invest. 2022; 132 (21): e161188.
9. Lee W. et al. Molecular analysis of human tick-bitten skin yields signatures associated with distinct spatial and temporal trajectories: a proof-of-concept study. Heliyon. 2024; 10 (13): e33600.
10. Paine D.N. et al. Early transcriptomic changes at the skin interface during tick feeding and Powassan virus transmission. Front Immunol. 2025; 16: 1511132.
11. Strobl J. et al. Human epidermal Langerhans cells induce tolerance and hamper T cell function upon tick-borne pathogen transmission. Nat Commun. 2025; 16 (1): 11715. DOI: 10.1038/s41467-025-66821-6.
12. Cui Y., Hart C.E., Narasimhan S. et al. Metabolomic changes associated with acquired resistance to tick bites. Ticks Tick Borne Dis. 2024; 15 (1): 102315.
13. Bowman A.S., Dillwith J.W., Sauer J.R. Tick salivary prostaglandins: presence, origin and significance. Parasitol Today. 1996; 12 (10): 388–96.
14. Aljamali M.N., Bowman A.S., Dillwith J.W., Tucker J.S., Yates G.W., Essenberg R.C. et al. Identity and synthesis of prostaglandins in the lone star tick, Amblyomma americanum, as assessed by radioimmunoassay and gas chromatography-mass spectrometry. Insect Biochem Mol Biol. 2002; 32 (3): 331–41.
15. Poole N.M., Mamidanna G., Smith R.A., Coons L.B. Prostaglandin E2 in tick saliva regulates macrophage cell migration and cytokine profile. Parasit Vectors. 2013; 6: 261.
16. Fitzgerald B.L., Molins C.R., Islam M.N. et al. Host metabolic response in early Lyme disease. J Proteome Res. 2020; 19 (2): 610–23.
17. Molins C.R., Ashton L.V., Wormser G.P., Hess A.M., Delorey M.J., Mahapatra S. et al. Development of a metabolic biosignature for detection of early Lyme disease. Clin Infect Dis. 2015; 60 (12): 1767–75.
18. Molins C.R., Delorey M.J., Ashton L.V., Wormser G.P., Hess A.M., Schriefer M.E. et al. Metabolic differentiation of early Lyme disease from Southern tick-associated rash illness. Sci Transl Med. 2017; 9 (403): eaal2717.
19. Kehoe E.R., Henao R., Isaza C.E. et al. Biomarker selection and a prospective metabolite-based diagnostic test for Lyme disease. Sci Rep. 2022; 12: 1623.
20. Bockenstedt L.K., Belperron A.A. Insights From Omics in Lyme Disease. J. Infect Dis. 2024; 230 (1): 18–26. DOI: 10.1093/infdis/jiae250.
21. Kuukkanen I., Pietikäinen A., Rissanen T. et al. UHPLC-MS/MS-based untargeted metabolite profiling of Lyme neuroborreliosis. Sci Rep. 2025;15 (1): 8442. DOI: 10.1038/s41598-025-92189-0. PMID: 40069240; PMCID: PMC11897164.
22. Wickström R., Nilsson A. et al. The kynurenine pathway is differentially activated in children with Lyme neuroborreliosis and tick-borne encephalitis. Brain Behav Immun Health. 2021; 13: 100184.
23. Dobrzyńska M., Gęgotek A., Skrzydlewska E. Metabolic response to tick-borne encephalitis virus infection and bacterial co-infection in patients’ blood. Pathogens. 2022; 11 (4): 384.
24. Groth M., Gęgotek A., Skrzydlewska E. Redox imbalance and its metabolic consequences in tick-borne diseases. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (14): 7855.
25. Groth M., Dobrzyńska M., Gęgotek A., Skrzydlewska E. Lipid mediators of cerebrospinal fluid in response to tick-borne encephalitis and bacterial co-infections. Free Radic Biol Med. 2023; 204: 1–12.
26. Du Y.D. et al. Proteomic and metabolomic analysis of the serum composition in patients with tick-borne encephalitis. J. Proteomics. 2024; 296: 105081.
27. Biernacki M., Groth M., Gęgotek A., Skrzydlewska E. Assessment of lipid mediators in the urine of patients with Lyme disease, tick-borne encephalitis and human granulocytic anaplasmosis. Sci Rep. 2026; 16: 40464.
28. Fredriksson T. et al. Diagnostic patterns of serum inflammatory protein markers in children with suspected Lyme neuroborreliosis. Ticks Tick Borne Dis. 2024; 15 (5): 102388.
29. Uhde M., Ajamian M., Li X., Wormser G.P., Marques A., Alaedini A. Expression of C-reactive protein and serum amyloid A in early to late manifestations of Lyme disease. Clin Infect Dis. 2016; 63 (10): 1399–404.
30. Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R., Letts L.G. Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr Top Med Chem. 2007; 7 (3): 311–40.
31. Park W.H. Eicosanoids and inflammation: a delicate balance of pro-inflammatory and pro-resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2026; 245: 117662.
32. Tsikas D. Quantitative GC-MS/MS in the clinical analysis of eicosanoids: a critical review and discussion, a 40-years historical retrospect, and possible implications for LC-MS/MS. J. Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2026; 1270: 124911. DOI: 10.1016/j.jchromb.2025.124911.
33. Chhonker Y.S. et al. Simultaneous quantitation of lipid biomarkers for inflammation and oxidative stress by LC-MS/MS. Antioxidants (Basel). 2021; 10 (3): 463.
34. Hossen M.M., Fleiss B., Zakaria R. The current state in liquid chromatography-mass spectrometry methods for quantifying kynurenine pathway metabolites in biological samples: a systematic review. Crit Rev Clin Lab Sci. 2025; 62 (6): 437–53. DOI: 10.1080/10408363.2025.2495160.
35. Contella L. et al. LC-MS/MS detection of tryptophan, kynurenine, kynurenic acid, and quinolinic acid in human urine. Metabolites. 2025; 15 (11): 749.
36. Bhattacharyya D., LeVatte M.A., Wishart D.S. Towards Automated Testing of Kynurenine for Point-of-Care Metabolomics. Methods Protoc. 2025; 8 (3): 56. DOI: 10.3390/mps8030056.
37. Ünal K., İbrahimkhanli L., Erol M.E., İbrahimkhanli N., Altintop S.E., Cerit M.N., Cerit E.T., Şendur H.N. Altered tryptophan-kynurenine pathway and low-grade inflammation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): insights from LC-MS/MS-based metabolite profiling. Int. J. Tryptophan Res. 2026; 19: 11786469261423510. DOI: 10.1177/11786469261423510.
38. Kim M.E. et al. Advances in the regulation of inflammatory mediators in nitric oxide synthases. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (4): 1732.
39. Zaborova V., Budanova E., Kryuchkova K., Rybakov V., Shestakov D., Isaikin A. et al. Nitric oxide: a gas transmitter in healthy and diseased skin. Med Gas Res. 2025; 15 (4): 520–8. DOI: 10.4103/mgr.MEDGASRES-D-24-00144.
40. Miller M.J.S., Sandoval M. Nitric oxide as a mediator of inflammation? Mol. Aspects Med. 1999; 20 (1–2): 69–99.
41. Bellanti F. et al. Redox imbalance in inflammation: the interplay of oxidative stress and reductive stress. Antioxidants (Basel). 2025; 14 (6): 745.
42. Krishnamurthy H.K. et al. Oxidative stress: fundamentals and advances in biomarkers. Front Chem. 2024; 12: 1470458.
43. Fanti F. et al. LC-MS/MS-based analytical strategies for the detection of oxidative stress lipidic biomarkers. Biomed Chromatogr. 2025; 39 (2): e7001.
44. Yamaguchi H., Yamaguchi H. Oxidative and Glycation Stress Biomarkers: Advances in Detection Technologies and Point-of-Care Clinical Applications. Molecules. 2025; 30 (21): 4286. DOI: 10.3390/molecules30214286.
45. Wasinger V.C., Bustamante S., Najib N., Diwan A., Jayasena T., Chowdhury N.S. et al. Enzymes Drive Glutathione Shunt to Explain Oxidative State Using an In-Parallel Multi-Omic Method. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (8): 3632. DOI: 10.3390/ijms26083632.
46. Gonçalves M., Barata P., Vale N. From Population-Based PBPK to Individualized Virtual Twins: Clinical Validation and Applications in Medicine. J. Clin. Med. 2026; 15 (3): 1210. DOI: 10.3390/jcm15031210.
47. Kaddi C., Tao M., Bergeler S., George K., Geerts H., van der Graaf P.H. et al. Quantitative Systems Pharmacology-Based Digital Twins Approach Supplements Clinical Trial Data for Enzyme Replacement Therapies in Pompe Disease. Clin Pharmacol Ther. 2025; 117 (2): 579–88. DOI: 10.1002/cpt.3498. Epub 2024 Dec 4.
48. Feigelman J. What Is a Digital Twin in QSP, and Are We Doing It Right? CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2026; 15 (3): e70229. DOI: 10.1002/psp4.70229.
49. Sun Z. et al. Conceptual quantitative systems pharmacology framework for immune-mediated diseases. Front Immunol. 2025; 16: 1714438.
50. Dai W. et al. A prototype QSP model of the immune response to SARS-CoV-2 for community development. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021; 10 (1): 18–29.
51. Khoshfekr Rudsari H. et al. Digital twins in healthcare: a comprehensive review and future prospects. Front Digit Health. 2025; 7: 1633539.
52. Dette C.M.U. et al. Advancing rare disease therapeutics through digital twins: Opportunities in drug development and precision dosing. Comput Struct Biotechnol J. 2025; 28: 592–608. DOI: 10.1016/j.csbj.2025.11.047.
53. Maharjan R. et al. Transformative roles of digital twins from drug discovery to development and precision medicine. Drug Discov Today. 2025; 30 (9): 104561.
54. Venkatapurapu S.P. et al. Digital twins for accelerating drug discovery and development. Drug Discov Today. 2026; 31 (2): 104883.
55. Akbarialiabad H. et al. Enhancing randomized clinical trials with digital twins. NPJ Syst Biol Appl. 2025; 11: 110.
56. Tudor B.H., Shargo R., Gray G.M. et al. A scoping review of human digital twins in healthcare applications and usage patterns. NPJ Digit Med. 2025; 8: 587.