Аннотация
Введение. Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основным патоморфологическим признаком которого является гибель дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и накопление агрегированного α-синуклеина. Цель обзора: систематизировать современные данные о молекулярных механизмах участия астроцитов в патогенезе БП, включая нарушения метаболической поддержки, нейромедиаторного обмена, Ca2+-гомеостаза, митохондриальной и лизосомальной функции, ферроптоза, нейровоспаления, изменений гематоэнцефалического барьера и глимфатической системы, с акцентом на генетические формы (LRRK2, GBA1, PARK7, SNCA, ATP13A2). Материал и методы: выполнен анализ оригинальных и обзорных публикаций в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary за 2015–2025 гг. Результаты. При БП астроциты теряют способность к клиренсу глутамата и α-синуклеина, приобретая реактивный нейротоксический фенотип. MAO-B-зависимый синтез ГАМК и H2O2, Ca2+-дизрегуляция и митохондриальная дисфункция нарушают нейротрофическую поддержку дофаминергических нейронов. Астроцитарные механизмы ферроптоза могут способствовать селективной гибели нейронов. Генетические мутации, связанные с БП, нарушают аутофагию и лизосомальный протеолиз, усиливают распространение патологического α-синуклеина. Астроциты инициируют и поддерживают нейровоспаление, влияя на проницаемость гематоэнцефалического барьера и работу глимфатической системы. Заключение. Астроциты являются ключевыми медиаторами неклеточно-автономной нейродегенерации при БП и перспективной мишенью модифицирующей терапии. ИПСК-производные астроциты и органоиды среднего мозга создают основу для персонализированного моделирования заболевания и скрининга препаратов, направленных на коррекцию астроцитарной дисфункции, нормализацию межклеточных взаимодействий и замедление прогрессирования БП.
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/xehyba
Л.Г. Хаспеков( 1), Р.С. Мударисова(1), Н.А. Колотьева(1), А.Б. Салмина(1), В. Ли(2), С.Н. Иллариошкин(1)
1-ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук», Российская Федерация, 125367, Москва,
Волоколамское ш., д. 80; 2-Институт наук о здоровье, Китайский медицинский университет,
Китайская Народная Республика, 110122, Шэньян, ул. Пухэ, 77
Литература
Prunell G., Olivera-Bravo S. A Focus on Astrocyte Contribution to Parkinson’s Disease Etiology, Biomolecules. 2022; 12 (12): 1745, DOI: 10.3390/biom12121745.
Miyazaki I., Asanuma M. Neuron-astrocyte interactions in Parkinson’s disease. Cells. 2020; 9 (12): 2623. DOI: 10.3390/cells9122623.
Lawrence J.M., Schardien K., Wigdahl B., Nonnemacher M.R. Roles of neuropathology-associated reactive astrocytes: a systematic review, Acta Neuropathol Commun. 2023; 11 (1): 42. DOI: 10.1186/s40478-023-01526-9.
Brandebura A.N., Paumier A., Onur T.S., Allen N.J. Astrocyte contribution to dysfunction, risk and progression in neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci. 2023; 24 (1): 23–39. DOI: 10.1038/s41583-022-00641-1.
Brash-Arias D. et al. The Role of Astrocytes and Alpha-Synuclein in Parkinson’s Disease: A Review. NeuroSci. 2024; 5 (1): 71–86. DOI: 10.3390/neurosci5010005.
Stoklund Dittlau K., Freude K. Astrocytes: The Stars in Neurodegeneration? Biomolecules. 2024; 14 (3): 289. DOI: 10.3390/biom14030289.
. Wang J., Wang F., Mai D., Qu S. Molecular Mechanisms of Glutamate Toxicity in Parkinson’s Disease, Front Neurosci. 2020; 14. DOI: 10.3389/fnins.2020.585584.
Iovino L. et al. Trafficking of the glutamate transporter is impaired in LRRK2-related Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2022; 144 (1): 81–106. DOI: 10.1007/s00401-022-02437-0.
An H., Heo J.Y., Lee C.J., Nam M.-H. The Pathological Role of Astrocytic MAOB in Parkinsonism Revealed by Genetic Ablation and Over-expression of MAOB, Exp Neurobiol. 2021; 30 (2): 113–9. DOI: 10.5607/en21007.
. Nam M.-H., Sa M., Ju Y.H., Park M.G., Lee C.J. Revisiting the Role of Astrocytic MAOB in Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (8): 4453. DOI: 10.3390/ijms23084453.
. Bancroft E.A., Srinivasan R. Emerging Roles for Aberrant Astrocytic Calcium Signals in Parkinson’s Disease. Front Physiol. 2022; 12. DOI: 10.3389/fphys.2021.812212.
Bastioli G. et al. Calcium Deregulation in Neurodegeneration and Neuroinflammation in Parkinson’s Disease: Role of Calcium-Storing Organelles and Sodium–Calcium Exchanger. Cells. 2024; 13 (15): 1301. DOI: 10.3390/cells13151301.
. Lee J.H., Han J., Kim H., Park S.M., Joe E., Jou I. Parkinson’s disease-associated LRRK2-G2019S mutant acts through regulation of SERCA activity to control ER stress in astrocytes, Acta Neuropathol Commun. 2019; 7 (1): 68. DOI: 10.1186/s40478-019-0716-4.
. Ramos-Gonzalez P., Mato S., Chara J.C., Verkhratsky A., Matute C., Cavaliere F. Astrocytic atrophy as a pathological feature of Parkinson’s disease with LRRK2 mutation. NPJ Parkinsons Dis. 2021; 7 (1): 31. DOI: 10.1038/s41531-021-00175-w.
. Barbuti P.A. et al. IPSC-derived midbrain astrocytes from Parkinson’s disease patients carrying pathogenic SNCA mutations exhibit alpha-synuclein aggregation, mitochondrial fragmentation and excess calcium release. 2020. DOI: 10.1101/2020.04.27.053470.
. Jeon Y.-M., Kwon Y., Jo M., Lee S., Kim S., Kim H.-J. The Role of Glial Mitochondria in α-Synuclein Toxicity, Front Cell Dev Biol. 2020; 8. DOI: 10.3389/fcell.2020.548283.
. Henrich M.T., Oertel W.H., Surmeier D.J., Geibl F.F. Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease – a key disease hallmark with therapeutic potential, Mol Neurodegener. 2023; 18 (1): 83. DOI: 10.1186/s13024-023-00676-7.
. Haque M.E. et al. Targeting α-synuclein aggregation and its role in mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease. Br. J. Pharmacol. 2022; 179 (1): 23–45. DOI: 10.1111/bph.15684.
. Li S. et al. Neurotransmitter accumulation and Parkinson’s disease-like phenotype caused by anion channelrhodopsin opto-controlled astrocytic mitochondrial depolarization in substantia nigra pars compacta. MedComm (Beijing). 2024; 5 (6). DOI: 10.1002/mco2.568.
Li M., Chen M., Li H., Gao D., Zhao L., Zhu M. Glial cells improve Parkinson’s disease by modulating neuronal function and regulating neuronal ferroptosis. Front Cell Dev Biol. 2025; 12. DOI: 10.3389/fcell.2024.1510897.
. Wang Z.-L., Yuan L., Li W., Li J.-Y. Ferroptosis in Parkinson’s disease: glia–neuron crosstalk, Trends Mol Med. 2022; 28 (4): 258–69. DOI: 10.1016/j.molmed.2022.02.003.
Lin Z. et al. NOX4 exacerbates Parkinson’s disease pathology by promoting neuronal ferroptosis and neuroinflammation, Neural Regen Res. 2025; 20 (7): 2038–52. DOI: 10.4103/NRR.NRR-D-23-01265.
di Domenico A. et al. Patient-Specific iPSC-Derived Astrocytes Contribute to Non-Cell-Autonomous Neurodegeneration in Parkinson’s Disease. Stem Cell Reports. 2019; 12 (2): 213–29. DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.12.011.
de Rus Jacquet A., Tancredi J.L., Lemire A.L., DeSantis M.C., Li W.-P., O’Shea E.K. The LRRK2 G2019S mutation alters astrocyte-to-neuron communication via extracellular vesicles and induces neuron atrophy in a human iPSC-derived model of Parkinson’s disease, Elife. 2021; 10. DOI: 10.7554/eLife.73062.
. Morrone Parfitt G. et al. Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model, Nat Commun. 2024; 15 (1): 447. DOI: 10.1038/s41467-024-44732-2.
Tsunemi T. et al. Astrocytes Protect Human Dopaminergic Neurons from α-Synuclein Accumulation and Propagation. The J. of Neuroscience. 2020; 40 (45): 8618–28. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0954-20.2020.
. Zhang F. et al. The Roles of ATP13A2 Gene Mutations Leading to Abnormal Aggregation of α-Synuclein in Parkinson’s Disease. Front Cell Neurosci. 2022; 16. DOI: 10.3389/fncel.2022.927682.
. Tsunemi T., Ishiguro Y., Yoroisaka A., Feng D., Hattori N. Altered ATP13A2/PARK9 Levels Influence α-Synuclein Accumulation in Neurons via Phagocytosis and Secretion in Glial Cells, Cells. 2025; 14 (3): 163. DOI: 10.3390/cells14030163.
. Yu W.-W. et al. Heat shock protein 70 suppresses neuroinflammation induced by α-synuclein in astrocytes, Molecular and Cellular Neuroscience. 2018; 86: 58–64. DOI: 10.1016/j.mcn.2017.11.013.
Kirkley K.S., Popichak K.A., Hammond S.L., Davies C., Hunt L., Tjalkens R.B. Genetic suppression of IKK2/NF-κB in astrocytes inhibits neuroinflammation and reduces neuronal loss in the MPTP-Probenecid model of Parkinson’s disease, Neurobiol Dis. 2019; 127: 193–209. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.02.020.
. MacMahon Copas A.N., McComish S.F., Fletcher J.M., Caldwell M.A. The Pathogenesis of Parkinson’s Disease: A Complex Interplay Between Astrocytes, Microglia, and T Lymphocytes? Front Neurol. 2021; 12. DOI: 10.3389/fneur.2021.666737.
. Booth H.D.E. et al. RNA sequencing reveals MMP2 and TGFB1 downregulation in LRRK2 G2019S Parkinson’s iPSC-derived astrocytes, Neurobiol Dis. 2019; 129: 56–66. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.05.006.
. Pons-Espinal M. et al. Blocking IL-6 signaling prevents astrocyte-induced neurodegeneration in an iPSC-based model of Parkinson’s disease. JCI Insight. 2024; 9 (3). DOI: 10.1172/jci.insight.163359.
. Smit R.D. et al. STAT3 protects dopaminergic neurons against degeneration in animal model of Parkinson’s disease. Brain Res. 2024; 1824: 148691. DOI: 10.1016/j.brainres.2023.148691.
. Harackiewicz O., Grembecka B. The Role of Microglia and Astrocytes in the Pathomechanism of Neuroinflammation in Parkinson’s Disease–Focus on Alpha-Synuclein. J. Integr Neurosci. 2024; 23 (11). DOI: 10.31083/j.jin2311203.
. Chavarria C., Rodriguez-Bottero S., Quijano C., Cassina P., Souza J.M. Impact of monomeric, oligomeric and fibrillar alpha-synuclein on astrocyte reactivity and toxicity to neurons. Biochemical J. 2018; 475 (19): 3153–69. DOI: 10.1042/BCJ20180297.
. Chi X. et al. Astrocyte-neuron communication through the complement C3-C3aR pathway in Parkinson’s disease. Brain Behav Immun. 2025; 123: 229–43. DOI: 10.1016/j.bbi.2024.09.022.
. Chen K. et al. LRP1 is a neuronal receptor for α-synuclein uptake and spread, Mol Neurodegener. 2022; 17 (1): 57. DOI: 10.1186/s13024-022-00560-w.
. Tansey M.G., Wallings R.L., Houser M.C., Herrick M.K., Keating C.E., Joers V. Inflammation and immune dysfunction in Parkinson disease, Nat Rev Immunol. 2022; 22 (11): 657–73. DOI: 10.1038/s41577-022-00684-6.
. Lau K., Kotzur R., Richter F. Blood–brain barrier alterations and their impact on Parkinson’s disease pathogenesis and therapy. Transl Neurodegener. 2024; 13 (1): 37. DOI: 10.1186/s40035-024-00430-z.
. Si X. et al. Matrix metalloproteinase-9 inhibition prevents aquaporin-4 depolarization-mediated glymphatic dysfunction in Parkinson’s disease. J. Adv Res. 2024; 56: 125–36. DOI: 10.1016/j.jare.2023.03.004.
Мирзаева Л.М., Лобзина А.С., Голдобин В.В., Юшко М.В., Бубнова П.Д., Лалова М.Ю. и др. Связь COVID-19 и дебюта нейродегенеративного заболевания: клинический случай. Врач. 2025;(4):24–30. doi:10.29296/25877305-2025-04-05. [Mirzaeva L.M., Lobzina A.S., Goldobin V.V., Yushko M.V., Bubnova P.D., Lalova M.Yu. et al. The association between COVID-19 and the onset of neurodegenerative disease: a clinical case. Vrach. 2025;(4):24–30. doi:10.29296/25877305-2025-04-05 (in Russian)].