Аннотация
Введение. Данный обзор посвящен проблеме патогенеза болевого синдрома (БС) при множественной миеломе (ММ). Выраженность боли часто плохо коррелирует с количеством плазматических клеток, но сильно зависит от агрессивности опухоли, определяемой первичными генетическими событиями. Целью данного обзора был анализ молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе БС при ММ, с фокусом на то, как первичные хромосомные аномалии и клональная эволюция влияют на остеолиз и клиническую картину костной боли. Материал и методы. При подготовке использовались источники из международных (Scopus, Web of Science, PubMed) и отечественной eLIBRARY.ru баз данных за период 2020–2025 гг. Основные положения. Патогенез костной боли при ММ включает повышение внутрикостного давления, высвобождение химических медиаторов, образование микропереломов и взаимодействие опухоли с микроокружением кости. Генетически ММ подразделяется на гипердиплоидный (стандартный риск) и негипердиплоидный (высокий риск) типы. Аномалии высокого риска, включая транслокации t(4;14), t(14;16), t(14;20) и делецию del(17p), ассоциированы с агрессивным остеолизом и выраженным БС. Эти мутации нарушают регуляцию системы RANKL/RANK/OPG (например, c-MAF напрямую активирует RANKL), подавляют остеобластогенез через DKK1 (при t(4;14)) или вызывают неконтролируемый рост опухоли (при потере TP53). Дополнительно боль усиливают гипоксия (HIF-1α), ацидоз (активация TRPV1), молекулы адгезии (VCAM-1/VLA-4) и матриксные металлопротеиназы (MMP-2, MMP-9). Для гипердиплоидного типа ММ характерен стандартный дисбаланс RANKL/OPG и более «классическая», менее агрессивная картина остеолиза. Заключение. Первичные генетические события при ММ определяют не только прогноз заболевания, но и специфику патогенеза остеолиза, что в конечном итоге формирует уникальный профиль БС у каждого пациента. Учет цитогенетического статуса (например, согласно классификации mSMART 3.0) необходим не только для прогнозирования ответа на терапию, но и для разработки персонализированных стратегий купирования боли.
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/qsapty
И.Д. Короленко(1), Е.А. Геращенко(1), Е.С. Коваленко(1), А.А. Амдиев1, 2, Т.С. Короленко2, Е.С. Агеева(1),
1-Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского
ФГАОУ «Крымский Федеральный университет им. В.И. Вернадского», Российская Федерация,
295051, Симферополь, б-р Ленина, 5/7; 2-ГБУЗ Республики Крым «Республиканская клиническая
больница им. Н.А. Семашко», Российская Федерация, 295017, Симферополь, ул. Киевская, д. 69
Литература
Соловьева М.В., Соловьев М.В., Иругова Э.З., Старцев А.А., Арутюнян Н.К., Крайзман А.А., Абакумова А.В., Менделеева Л.П. Болевой синдром при множественной миеломе (результаты одноцентрового исследования). Онкогематология. 2024; 19 (3): 224–32. [Solovyeva M.V., Soloviev M.V., Irugova E.Z., Startsev A.A., Arutyunyan N.K., Kraizman A.A., Abakumova A.V., Mendeleeva L.P. Pain syndrome in multiple myeloma (results of a single-center study). Oncohematology. 2024; 19 (3): 224–32. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-224-232 (in Russian)].
Семочкин С.В., Соловьев М.В., Менделеева Л.П. Профилактика и лечение бортезомиб-индуцированной периферической нейропатии у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2022; 17 (2): 141–50. [Semochkin S.V., Soloviev M.V., Mendeleeva L.P. Prevention and treatment of bortezomib-induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. Oncohematology. 2022; 17 (2): 141–50. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-141-150 (in Russian)].
Яриков А.В., Бояршинов А.А., Лобанов И.А., Дубских А.О., Перльмуттер О.А. Множественная миелома: эпидемиология, этиология, диагностика и современные аспекты хирургического лечения. Злокачественные опухоли. 2021; 11 (2): 79–91. [Yarikov A.V., Boyarshinov A.A., Lobanov I.A., Dubskikh A.O., Perlmutter O.A. Multiple Myeloma: Epidemiology, Etiology, Diagnosis and Modern Aspects of Surgical Treatment. Malignant Tumours. 2021; 11 (2): 79–91 (in Russian)].
Линков М.В., Козич Ж.М., Усова Н.Н. Парапротеинемические полиневропатии у пациентов с плазмоклеточными новообразованиями. Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2025; 1 (33): 29–37. [Linkov M.V., Kozich Zh.M., Usova N.N. Paraproteinemic Polyneuropathies in Patients with Plasma Cell Neoplasms. Biomedical Problems of Life Activity. 2025; 1 (33): 29–37. DOI: 10.58708/2074-2088.2025-1(33)-29-37 (in Russian)].
Снеговой А.В., Ларионова В.Б., Кононенко И.Б. Различия во взаимодействии с костным микроокружением между солидными опухолями и множественной миеломой: патогенетические аспекты. Возможности и эффективность остеомодифицирующих агентов при множественной миеломе. Онкогематология. 2021; 16 (1): 64–72. [Snegovoy A.V., Larionova V.B., Kononenko I.B. Differences in the Interaction with the Bone Microenvironment Between Solid Tumors and Multiple Myeloma: Pathogenetic Aspects. The Potential and Efficacy of Osteomodifying Agents in Multiple Myeloma. Oncohematology. 2021; 16 (1): 64–72. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-1-64-72 (in Russian)].
Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г., Османов Е.А., Поддубная И.В., Гривцова Л.Ю., Фалалеева Н.А., Байков В.В., Ковригина А.М., Невольских А.А., Иванов С.А., Хайлова Ж.В., Геворкян Т.Г. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная Онкология. 2020; 22 (4): 6–28. [Mendeleeva L.P., Votiakova O.M., Rekhtina I.G., Osmanov E.A., Poddubnaya I.V., Grivtsova L.Iu., Falaleeva N.A., Baikov V.V., Kovrigina A.M., Nevol’skikh A.A., Ivanov S.A., Khailova Z.V., Gevorkian T.G. Multiple myeloma Clinical recommendations Journal of Modern Oncology. 2020; 22 (4): 6–28. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457 (in Russian)].
Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 2022; 97 (8): 1086–107. DOI: 10.1002/ajh.26590.
Walker B.A., Mavrommatis K., Wardell C.P., Ashby T.C., Bauer M., Davies F.E., Rosenthal A., Wang H., Qu P., Hoering A., Samur M., Towfic F., Ortiz M., Flynt E., Yu Z., Yang Z., Rozelle D., Obenauer J., Trotter M., Auclair D., Keats J., Bolli N., Fulciniti M., Szalat R., Moreau P., Durie B., Stewart A.K., Goldschmidt H., Raab M.S., Einsele H., Sonneveld P., San Miguel J., Lonial S., Jackson G.H., Anderson K.C., Avet-Loiseau H., Munshi N., Thakurta A., Morgan G.J. Identification of novel mutational drivers reveals oncogene dependencies in multiple myeloma. Blood. 2018; 9; 132 (6): 587–97. DOI: 10.1182/blood-2018-03-840132.
Terpos E., Berenson J., Raje N., Roodman G.D. Management of bone disease in multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2014; 7 (1): 113–25. DOI: 10.1586/17474086.2013.874943.
Vallet S., Filzmoser J.M., Pecherstorfer M., Podar K. Myeloma Bone Disease: Update on Pathogenesis and Novel Treatment Strategies. Pharmaceutics. 2018; 10 (4): 202. DOI: 10.3390/pharmaceutics10040202.
Mukkamalla, S.K.R.; Malipeddi, D. Myeloma Bone Disease: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22, 6208. DOI: 10.3390/ijms22126208.
. Shivali Jasrotia, Ritu Gupta, Atul Sharma, Ashutosh Halder, Lalit Kumar, Cytokine profile in multiple myeloma, Cytokine. 2020; 136, 155271. ISSN 1043-4666. DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155271.
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. New England J. of Medicine. 2011; 364: 1046–60. DOI: 10.1056/nejmra1011442.
De Smedt E., Lui H., Maes K., De Veirman K., Menu E., Vanderkerken K., De Bruyne E. The Epigenome in Multiple Myeloma: Impact on Tumor Cell Plasticity and Drug Response. Front Oncol. 2018; 11; 8: 566. DOI: 10.3389/fonc.2018.00566.
Hao M., Franqui-Machin R., Xu H., Shaughnessy J.Jr., Barlogie B., Roodman D., Quelle D.E., Janz S., Tomasson M.H., Sanderson R.D., Qiu L., Frech I., Tricot G., Zhan F. NEK2 induces osteoclast differentiation and bone destruction via heparanase in multiple myeloma. Leukemia. 2017; 31 (7): 1648–50. DOI: 10.1038/leu.2017.115.
. Terpos E., Ntanasis-Stathopoulos I., Gavriatopoulou M. et al. Pathogenesis of bone disease in multiple myeloma: from bench to bedside. Blood Cancer J. 2018; 8: 7. DOI: 10.1038/s41408-017-0037-4.
. Diaz-delCastillo M., Andrews R.E., Mandal A., Andersen T.L., Chantry A.D., Heegaard A.M. Bone Pain in Multiple Myeloma (BPMM)-A Protocol for a Prospective, Longitudinal, Observational Study. Cancers (Basel). 2021; 13 (7): 1596. DOI: 10.3390/cancers13071596.
. Zajączkowska R., Kocot-Kępska M., Leppert W., Wordliczek J. Bone Pain in Cancer Patients: Mechanisms and Current Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 6047. DOI: 10.3390/ijms20236047.
. Bernstein Z.S., Kim E.B., Raje N. Bone Disease in Multiple Myeloma: Biologic and Clinical Implications. Cells. 2022; 11 (15): 2308. DOI: 10.3390/cells11152308.
. Toscani D., Bolzoni M., Ferretti M., Palumbo C., Giuliani N. Role of Osteocytes in Myeloma Bone Disease: Anti-sclerostin Antibody as New Therapeutic Strategy. Front. Immunol. 2018; 9: 2467. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02467.
Falk S., Dickenson A.H. Pain and nociception: mechanisms of cancer-induced bone pain. J. Clin. Oncol. 2014; 32 (16): 1647–54. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.7219.
. Gau Y.-C., Yeh T.-J., Hsu C.-M., Hsiao S.Y., Hsiao H.-H. Pathogenesis and Treatment of Myeloma-Related Bone Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23: 3112. DOI: 10.3390/ijms23063112.
. Coleman R., Hadji P., Body J.J., Santini D., Chow E., Terpos E., Oudard S., Bruland Ø., Flamen P., Kurth A., Van Poznak C., Aapro M., Jordan K. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2020; 31 (12): 1650–63. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.019.
. Swarm R.A., Youngwerth J.M., Agne J.L., Anitescu M., Are M., Buga S., Butler T., Chwistek M., Cleary J., Copenhaver D., Coyne C., Craig D., Finnes H., Greenlee H., Gupta M., Hansen E., Javed S., Kandil E., Mackey S., McDonald A., McGrath K., Moryl N., Nesbit S., Noonan M., Norris J., Paice J.A., Prsic E., Rabow M.W., Rickerson E., Sindt J., Smith M., Vorenkamp K., Bruce J.Y., Yoo S., Cunningham R., Gurski L.A., Jones F. Adult Cancer Pain, Version 2.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. J. Natl. Compr Canc Netw. 2025; 23 (7): e250032. DOI: 10.6004/jnccn.2025.0032.
. Raje N., Terpos E., Willenbacher W., Shimizu K., Garcia-Sanz R., Durie B., Legieć W., Krejči M., Laribi K., Zhu L., Cheng P., Warner D., Roodman G.D. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018; 19 (3): 370–81. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30072-X.
. Abbas S., Adil H.S., Raza S., Basit J., Arul K., Anwer F., Habib M.H. Advances in Supportive Care for Multiple Myeloma-Related Bone Disease. A Review. Cancers. 2025; 17 (13): 2166. DOI: 10.3390/cancers17132166.
. Hillengass J. et al. Whole-body MRI versus PET/CT for detection of bone marrow involvement in multiple myeloma. The Lancet Oncology. 2019; 20 (9): 503–11. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30395-9.
. Rana S., Maharjan S., Sookdeo S.D., Schmidt P. Pain Management in Multiple Myeloma Patients: A Literature Review. Cureus. 2024; 16 (3): e55975. DOI: 10.7759/cureus.55975.
Mhaskar R. et al. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019; 6: CD003188. DOI: 10.1002/14651858.CD003188.pub5.
Agafonova A., Prinzi C., Trovato Salinaro A., Ledda C., Cosentino A., Cambria M.T., Anfuso C.D., Lupo G. Breaking Barriers: The Role of the Bone Marrow Microenvironment in Multiple Myeloma Progression. International J. of Molecular Sciences. 2025; 26 (15): 7301. DOI: 10.3390/ijms26157301.
. Морозов А.М., Сергеев А.Н., Кадыков В.А., Алоян С.А., Дроздова Д.А., Маркова П.Д. и др. Оценка болевого синдрома в клинической практике. Врач. 2023;34(10):69–72. doi:10.29296/25877305-2023-10-14. [Morozov A.M., Sergeev A.N., Kadykov V.A., Aloyan S.A., Drozdova D.A., Markova P.D. et al. Assessment of pain syndrome in clinical practice. Vrach. 2023;34(10):69–72. doi:10.29296/25877305-2023-10-14 (in Russian)]