Аннотация
Введение. Неврологические заболевания представляют собой значительную проблему для современного общества, оказывая существенное влияние на общественное здоровье и экономику, среди них особое место занимают цереброваскулярные патологии, которые являются одной из ведущих причин смертности и инвалидизации. В течение многих лет усилия ученых и медицинских специалистов направлены на решение данной проблемы, охватывая широкий спектр аспектов от профилактики до лечения. Однако несмотря на значительные достижения в данной области, одной из наиболее сложных и малоизученных проблем остается генетика. Генетический полиморфизм в контексте цереброваскулярных патологий долгое время оставался на периферии научных исследований, хотя его роль в развитии данных заболеваний является ключевой. Современные исследования все чаще подтверждают, что генетические факторы играют важную роль в предрасположенности к цереброваскулярным патологиям, что открывает новые перспективы для понимания патогенеза данных заболеваний и разработки эффективных методов профилактики и лечения. Цель исследования: оценить роль генетических факторов и молекулярных механизмов в развитии цереброваскулярных заболеваний в аспекте поиска новых мишеней для диагностики и терапии. Материал и методы. В ходе настоящего исследования был проведен обзор и анализ наиболее актуальных отечественных и зарубежных литературных источников, содержащих информацию по проблеме цереброваскулярных заболеваниях и их генетических аспектах на основании поисковых систем в базах MedLine, PubMED и научных электронных библиотеках КиберЛенинка и eLibrary.ru за последние 5 лет. Результаты. Современные исследования демонстрируют, что генетическая предрасположенность к инсульту и другим цереброваскулярным заболеваниям имеет многоуровневый и комплексный характер. Для распространенных форм патологии значимы десятки полигенных локусов, ассоциированных с атеротромботическим механизмом, кардиоэмболизмом, структурными изменениями сосудистой стенки, артериальной гипертензией, воспалительными процессами и дисфункцией эндотелия. В то же время для определенных фенотипов критическую роль играют моногенные варианты, особенно в генах NOTCH3, HTRA1, COL4A1/COL4A2. Параллельно с этим установлено, что ишемическое повреждение головного мозга опосредованно не только с некротическими процессами, но и каскадным механизмом регулируемой клеточной смерти, митохондриальной дисфункцией, эксайтотоксичностью, нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, клеточно-специфическими воспалительными реакциями и эпигенетическим ремоделированием. В контексте внутричерепных аневризм продемонстрирована значимость генетических локусов, влияющих на состояние эндотелия, гладкомышечных клеток, внеклеточного матрикса и регуляцию артериального давления. Заключение. Генетические детерминанты играют фундаментальную роль в патогенезе цереброваскулярных заболеваний, что долгое время оставалось недооцененным фактором в контексте этиологии данной патологии. Однако современные молекулярно-генетические исследования выявили ряд полиморфных локусов и мутаций, ассоциированных с повышенным риском развития цереброваскулярных нарушений. Эти генетические механизмы, включая генетическую предрасположенность, эпигенетические модификации и генетические вариации в ключевых регуляторных путях, обеспечивают глубокое понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе цереброваскулярных заболеваний. Комплексное изучение генетических аспектов данной патологии значительно осложняется генетическим полиморфизмом, который обусловливает индивидуальную вариабельность в предрасположенности к развитию цереброваскулярных заболеваний. Фармакогенетические и этнические детерминанты также оказывают значительное влияние на течение и прогрессирование цереброваскулярных заболеваний. В связи с этим, необходимо проведение дальнейших мультидисциплинарных исследований, направленных на выявление всех генетических факторов, влияющих на развитие, прогрессирование и исход цереброваскулярных заболеваний. Это позволит разработать персонализированные стратегии профилактики и лечения, учитывающие генетическую предрасположенность и индивидуальные особенности пациентов.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/ttrlcq
А.М. Морозов(1), Т.В. Сороковикова(1), А.Д. Кузьменко(2), К.С. Шаблинская(3)
1-ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России,
Российская Федерация, 170100, Тверская обл., Тверь, ул. Советская, д. 4; 2-ФГАОУ ВО
«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Минздрава России, Российская Федерация, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6;
3ООО «Институт Пластической Хирургии», Российская Федерация, 127051,
Москва, Малый Сухаревский пер., д. 10, стр. 1
Литература
1. Steinmetz J.D. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990–2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol. 2024; 23 (4): 344–81.
2. Granata A., Harshfield E.L., Moxon J.V. Cerebrovascular disorders. BMC Cardiovascular Disorders. 2023; 23: 212. DOI: 10.1186/s12872-023-03225-8.
3. Dumitrescu A.-M., Anton Păduraru D., Hilițanu N.-L. et al. The implications of risk factors in the development of cerebrovascular disease in patients with anatomical variants in the Circle of Willis. Bulletin of Integrative Psychiatry. 2024; 103: 71–8. DOI: 10.36219/BPI.2024.4.07.
4. Shehjar F., Mahajan R., Shahnaz S. et al. Genetic and epigenetic architectures of stroke: insights from GWAS to precision medicine. Neurochemistry International. 2025; 190: 106059. DOI: 10.1016/j.neuint.2025.106059.
5. Zhang K., Loong S.S.E., Yuen L.Z.H. et al. Genetics in ischemic stroke: current perspectives and future directions. J. Cardiovasc Dev Dis. 2023; 10 (12): 495. DOI: 10.3390/jcdd10120495
6. Yoshimoto T., Yamagami H., Matsumaru Y. et al. Recent advances in stroke genetics–unraveling the complexity of cerebral infarction: a brief review. Genes. 2025; 16: 59. DOI: 10.3390/genes16010059.
7. Granata A. Functional genomics in stroke: current and future applications of induced pluripotent stem cells and gene editing for risk variant functional analysis. BMC Cardiovascular Disorders. 2023; 23: 223. DOI: 10.1186/s12872-023-03227-6.
8. Jagodic A., Zivalj D., Krsek A., Baticic L. Genetic architecture of ischemic stroke: insights from genome-wide association studies and beyond. J. Cardiovasc Dev Dis. 2025; 12 (8): 281. DOI: 10.3390/jcdd12080281.
9. Сороковикова Т.В., Чичановская Л.В., Меньшикова Т.В. и др. Современные представления о гипоксически-ишемических поражениях ЦНС. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2025; 18, 6 (185): 742–51. [Sorokovikova T.V., Chichanovskaya L.V., Menshikova T.V. et al. Modern concepts of hypoxic-ischemic lesions of the central nervous system. Bulletin of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. 2025; 18, 6 (185): 742–51. DOI: 10.33920/med-01-2506-04 (in Russian)].
10. Chandra Sekar P., Veerabathiran R. A genetic perspective on ischemic stroke: recent advances and future directions. Ann. Clin. Exp. Neurol. 2024; 18 (4): 55–67. DOI: 10.17816/ACEN.1064.
11. Сороковикова Т.В., Морозов А.М., Крюкова А.Н., Наумова С.А. Современный подход к диагностике мигрени. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2023; 10: 841–51. [Sorokovikova T.V., Morozov A.M., Kryukova A.N., Naumova S.A. Modern approach to the diagnosis of migraine. Bulletin of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. 2023; 10: 841–51. DOI: 10.33920/med-01-2310-10 (in Russian)]
12. Чичановская Л.В., Сороковикова Т.В., Морозов А.М., Ковальчук Ю.И. Современный подход к диагностике мигрени. Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. 2024; 14 (1): 102–15. [Chichanovskaya L.V., Sorokovikova T.V., Morozov A.M., Kovalchuk Yu.I. Modern approach to the diagnosis of migraine. Neurology and neurosurgery. Eastern Europe. 2024; 14 (1): 102–15. DOI: 10.34883/PI.2024.14.1.049 (in Russian)]
13. Wang P., Wang T., Yu J. et al. Cerebrovascular phenotype analysis in Gucy1a3 loss-of-function mice: insights into moyamoya disease susceptibility. Front Neurol. 2026; 17: 1669177. DOI: 10.3389/fneur.2026.1669177.
14. Ghosh S. Angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism and arterial blood pressure among the Tawang Monpa of Eastern Himalayan Mountains: Is there a signature of natural selection? PLoS ONE. 2023; 18 (9): e0291810. DOI: 10.1371/journal.pone.0291810.
15. MiriMoghaddam S., Vafaeie F., Bizhaem S.K. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype (rs4646994) association with increased risk of stroke: a case-control study in Eastern Iran. BMC Neurol. 2025; 25: 478. DOI: 10.1186/s12883-025-04503-y.
16. Maslat A.O., Al‑Mahmood O.M., Al Khawaja N.M. et al. Association of genetic polymorphisms of EDN1 gene and endothelin‑1 level in patients with type 2 diabetes mellitus in the Jordanian population. Heliyon. 2024; 10 (1). DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e23676.
17. Iacobucci M., Risitano A., Amisano P. et al. Role of endothelin-1 and nitric oxide in acute ischemic stroke leptomeningeal collateral activation. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26: 3205. DOI: 10.3390/ijms26073205.
18. Selvarajan I., Kiema M., Huang R.T. et al. Coronary artery disease risk variant dampens the expression of CALCRL by reducing HSF binding to shear stress responsive enhancer in endothelial cells in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024; 44 (6): 1330–45. DOI: 10.1161/ATVBAHA.123.318964.
19. Hald E., Løchen M., Mathiesen E. et al. Joint effects of atrial fibrillation and prothrombotic genotypes on the risk of ischemic stroke. J. Thromb Haemost. 2025; 23: 1401–6.
20. Mishra A., Malik R., Hachiya T. et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature. 2022; 611: 115–23. DOI: 10.1038/s41586-022-05165-3.
21. Zhong Y., Lin M., Zhou X. et al. ABO exon polymorphisms are related to ischemic stroke in a Chinese Han population. BMC Med Genomics. 2025; 18 (1): 102. DOI: 10.1186/s12920-025-02170-z.
22. Klajmon A., Ząbczyk M., Undas A. et al. SERPINE1 and MTHFR genetic variants in patients with embolic stroke of undetermined source: links with fibrin clot properties. Neurol Neurochir Pol. 2024; 58 (4): 405–12. DOI: 10.5603/pjnns.99352.
23. Shaikh S.B., Balaya R.D.A., Dagamajalu S. et al. Signaling pathway map of plasminogen activator inhibitor‑1 (PAI‑1/SERPINE‑1): a review of an innovative frontier in molecular aging and cellular senescence. Cell Communication and Signaling. 2024; 22 (1): 544. DOI: 10.1186/s12964-024-01910-5.
24. Ko E.J., Ahn E.H., Park H.W. et al. Genetic associations of ITGB3, FGG, GP1BA, PECAM1, and PEAR1 polymorphisms and the platelet activation pathway with recurrent pregnancy loss in the Korean population. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26: 7505. DOI: 10.3390/ijms26157505.
25. Etuze T., Triniac H., Zheng Z. et al. Apolipoproteins in ischemic stroke progression and recovery: key molecular mechanisms and therapeutic potential. Neurobiol Dis. 2025; 209: 106896. DOI: 10.1016/j.nbd.2025.106896.
26. Yuan H., Li P., Li B. Genetic polymorphisms of apolipoprotein E and their impact on ischemic stroke severity and recovery. Neurol Clin Neurosci. 2025; 13: 305–15. DOI: 10.1111/ncn3.70025.
27. Kosmas C.E., Bousvarou M.D., Papakonstantinou E.J. et al. Lipoprotein (a) and cerebrovascular disease. J. Int. Med. Res. 2024; 52 (7): 3000605241264182. DOI: 10.1177/03000605241264182.
28. Dai Z., Wang Y., Li P. et al. The association between polymorphism of LDL-R gene and ischemic stroke risk in Chinese population: a meta-analysis. Heliyon. 2024; 10 (4): e26314. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e26314.
29. Xie Y., Liu S., Wang X. et al. Lipids, apolipoproteins, lipid-lowering drugs, and the risk of cerebral small vessel disease: a Mendelian randomization study. J. Am. Heart Assoc. 2024; 13 (16): e032409. DOI: 10.1161/JAHA.123.032409.
30. Guan Y.Y., Liu X., Yang Z. et al. PCSK9 promotes LDLR degradation by preventing SNX17‑mediated LDLR recycling. Circulation. 2025; 151 (21): 1512–26. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336.
31. Wang J., Li S., Ren Y. et al. The impact of PCSK9 gene polymorphisms on ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. J. Integr Neurosci. 2024; 23 (3): 62. DOI: 10.31083/j.jin2303062.
32. Grejtakova D., Boronova I., Bernasovska J. et al. PCSK9 and lipid metabolism: genetic variants, current therapies, and cardiovascular outcomes. Cardiovasc Drugs Ther. 2025; 39 (6): 1439–51. DOI: 10.1007/s10557-024-07599-5.
33. Perera S.D., Hegelé R.A. Genetic variability of apolipoprotein B in hypertriglyceridemia. Current Opinion in Lipidology. 2024; 35 (2): 66–77. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000916.
34. Urbano-Cano A.L., Álvarez-Rosero R.E., Liscano Y. Association of CETP, APOA5, IL6, and PON1 gene variants with dyslipidemia and cardiovascular risk in a population from Cauca Department, Colombia. Genes. 2025; 16: 545. DOI: 10.3390/genes16050545.
35. Сороковикова Т.В., Морозов А.М., Анисимова В.В. [и др.] Особенности этиопатогенеза инсульта в молодом возрасте. Врач. 2025; 36 (9): 22–7. [Sorokovikova T.V., Morozov A.M., Anisimova V.V. et al. Features of the etiopathogenesis of stroke in young people. Doctor. 2025; 36 (9): 22–27. DOI 10.29296/25877305-2025-09-04 (in Russian)]
36. Majumder D. Ischemic Stroke: Pathophysiology and Evolving Treatment Approaches. Neurosci Insights. 2024; 19: 26331055241292600. DOI: 10.1177/26331055241292600
37. Allinson K.S.J. Deaths related to stroke and cerebrovascular disease. Diagnostic Histopathology. 2025; 31 (1): 22–31. DOI: 10.1016/j.mpdhp.2024.10.005.
38. Рачин А.П., Чутко Л.С., Карпов С.М. и др. Хроническая ишемия мозга: современный взгляд на проблему и нейрометаболическая терапия. Обзор. Коморбидная неврология. 2025; 2 (4): 52–62. [Rachin A.P., Chutko L.S., Karpov S.M. et al. Chronic cerebral ischemia: a modern view on the problem and neurometabolic therapy. Review. Comorbid Neurology. 2025; 2 (4): 52–62. DOI:10.62505/3034-185x-2025-2-4-52-62 (in Russian)]
39. Salaudeen M.A., Bello N., Danraka R.N. et al. Understanding the Pathophysiology of Ischemic Stroke: The Basis of Current Therapies and Opportunity for New Ones. Biomolecules. 2024; 14 (3): 305. DOI: 10.3390/biom14030305.
40. Шишкова В.Н., Адашева Т.В. Хроническая ишемия головного мозга и головная боль у пациентов в практике терапевта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021; 13 (1): 131–7. [Shishkova V.N., Adasheva T.V. Chronic cerebral ischemia and headache in patients in general practice. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021; 13 (1): 131–7. DOI: 10.14412/2074-2711-2021-1-131-137 (in Russian)]
41. Чуканова А.С., Чуканова Е.И., Надарейшвили Г.Г. и др. Патогенетические аспекты формирования острой фокальной ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117 (12 2): 4–10. [Chukanova A.S., Chukanova E.I., Nadareyshvili G.G. et al. Pathogenetic aspects of the development of acute focal cerebral ischemia S.S. Korsakov J. of Neurology and Psychiatry. Special Issues. 2017; 117 (12 2): 4–10. DOI: 10.17116/jnevro20171171224-10 (in Russian)]
42. Majumder D. Ischemic stroke: pathophysiology and emerging treatment approaches. Neuroscience Insights. 2024; 19. DOI: 10.1177/26331055241292600.
43. Mahajan R., Shekhjar F., Qureshi A.I. et al. Hyperchloremia and hypernatremia reduce microglia and neuron survival during oxygen‑glucose deprivation/reperfusion. Biomedicines. 2024; 12: 551. DOI: 10.3390/biomedicines12030551. (https://www.nature.com/articles/s41401-025-01576-w)
44. Sello G., Ballerini L. Interaction between synaptic glutamate release and excitotoxicity: neuronal damage and protection provided by graphene based materials. Life. 2025; 15: 1776. DOI: 10.3390/life15111776.
45. Jiang Y., Wang G., Jiang S. et al. Molecular mechanisms and strategies for targeted intervention in calcium overload during ischemic stroke. Int. J. Mol. Sci. 2026; 27: 2279. DOI: 10.3390/ijms27052279.
46. Шиленко Л.А., Карпов А.А., Веретенникова Е.И. и др. Патогенетические сценарии развития ишемии головного мозга и основные элементы ишемического каскада. Трансляционная медицина. 2024; 11 (1): 87–102. [Shilenko L.A., Karpov A.A., Veretennikova E.I. et al. Pathogenetic scenarios of cerebral ischemia development and key elements of the ischemic cascade. Translational Medicine. 2024; 11 (1). DOI: 10.18705/2311-4495-2024-11-1-87-102 (in Russian)]
47. Dash U.C., Bhol N.K., Swain S.K. et al. Oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of neurological disorders: mechanisms and implications. Acta Pharm Sin B. 2025; 15 (1): 15–34. DOI: 10.1016/j.apsb.2024.10.004.
48. Rehman S., Nadim A., Akram U. et al. Molecular mechanisms of ischemic stroke: a review integrating clinical imaging and therapeutic perspectives. Biomedicines. 2024; 12: 812. DOI: 10.3390/biomedicines12040812.
49. Sasannia S., Leigh R., Bastani P.B. et al. Blood‑brain barrier breakdown in brain ischemia: insights from MRI perfusion imaging. Neurotherapeutics. 2025; 22 (1): e00516. DOI: 10.1016/j.neurot.2024.e00516.
50. Lan X., Xie X., Deng C. Targeting epigenetics in ischemic stroke: from mechanisms to therapeutics. Curr Neuropharmacol. 2026. DOI: 10.2174/011570159X462267260120104242.
51. Guo Y., Li J., Liu X. et al. Potential therapeutic targets for ischemic stroke in pre-clinical studies: epigenetic-modifying enzymes DNMT/TET and HAT/HDAC. Front Pharmacol. 2025; 16: 1571276. DOI: 10.3389/fphar.2025.1571276.
52. Majdi A., Yaraghi S., Moharrami A. et al. Role of histone deacetylases and sirtuins in the ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis of animal studies Stroke Vasc Neurol. 2026; 11 (1): 6–20. DOI: 10.1136/svn-2025-004159.
53. Chen N.H., Ren J.X., Li G.J. et al. MicroRNAs as potential biomarkers and therapeutic targets in ischemic stroke from the perspective of inflammation. Curr Neuropharmacol. 2026; 24 (3): 348–63. DOI: 10.2174/011570159X380644250707075513.
54. Opare-Addo P.A., Sarfo F.S., Aikins M. et al. Epigenetics as a target to mitigate excess stroke risk in people of African ancestry: a scoping review. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2024; 33 (5): 107585. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2024.107585.
55. Jubair H. Epigenetics and environmental exposures in early neurodevelopment: implications for pediatric neurological disorders. Sage Open Pediatr. 2025; 12: 30502225251380331. DOI: 10.1177/30502225251380331.
56. Lisek M., Bochenska N., Tomczak J. et al. Epigenetic regulation in ischemic neuroprotection: the dual role of HDACs and HATs in neuroinflammation and recovery. Antioxidants. 2025; 14: 1015. DOI: 10.3390/antiox14081015.
57. Ding B., Wang Y., Li J. et al. Epigenetic mechanisms linking atherosclerosis to ischemic stroke: insights from DNA methylation and transcriptome integration. Front Genet. 2025; 16: 1567951. DOI: 10.3389/fgene.2025.1567951.
58. Chandra Sekar P., Veerabathiran R. A Genetic perspective on ischemic stroke: recent advances and future directions. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2024; 18 (4): 55–67. DOI: 10.17816/ACEN.1064.
59. Ciaccio A.M., Tuttolomondo A. Epigenetics of cerebrovascular diseases: an update review of clinical studies. Epigenomics. 2024; 16 (14): 1043–55. DOI: 10.1080/17501911.2024.2377947.
60. Opare Addo P.A., Sarfo F.S., Ovbiagele B. Role of nutritional epigenetics for cerebrovascular health in low and middle income countries. J. Am. Heart Assoc. 2025; 14 (2): e035984. DOI: 10.1161/JAHA.124.035984.
61. Oyovwi M.O., Ben‑Azu B., Jeroh E. et al. The role of genetics in stroke risk and outcome: a review of current evidence. Brain and Behavior (Brain Behav). 2025; 15 (10). DOI: 10.1002/brb3.70820.
62. Lopez J., Mark J., Duarte G.J. et al. Role of genetic polymorphisms in clopidogrel response variability: a systematic review. Open Heart. 2023; 10 (2): e002436. DOI: 10.1136/openhrt-2023-002436.
63. Lee K. J., Kang M., Lee E. J. et al. Clinical application of pharmacogenomics in stroke management: current evidence and future directions. J. Stroke. 2026; 28 (1): 58–75. DOI: 10.5853/jos.2025.04595.
64. Ross S., Krebs K., Paré G. et al. Pharmacogenomics in stroke and cardiovascular disease: state of the art. Stroke. 2023; 54 (1): 270–8. DOI: 10.1161/STROKEAHA.122.037717.
65. Rohini AmruthaSri N., Sailaja N., Kondumahanti Venkata Naga Lakshmi D. Genetics basis of cerebrovascular disease. International J. of Pharmaceutical Research and Applications. 2026; 11 (1): 1431–8. DOI: 10.35629/4494-110114311438.
66. Сороковикова Т.В., Морозов А.М., Анисимова В.В., Кондратьева Е.А., Фисюк Е.А. Особенности этиопатогенеза инсульта в молодом возрасте. Врач. 2025 (9): 22–27. [Sorokovikova T.V., Morozov A.M., Anisimova V.V., Kondratieva E.A., Fisyuk E.A. Features of the etiopathogenesis of stroke at a young age. Vrach. 2025 (9): 22–27 (in Russian)].