Аннотация
Введение. Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена и требует разработки воспроизводимых экспериментальных моделей, пригодных для фармакологического скрининга. Длительное содержание лабораторных животных на высококалорийных рационах позволяет воспроизводить отдельные признаки МС, однако существенно ограничивает возможности быстрого поиска потенциальных фармакологических корректоров. Цель. Моделирование МС у самок и самцов мышей линии CBA/lac с использованием высококалорийной диеты и многократного введения тилоксапола и последующая скрининговая оценка способности миметика фактора роста нервов ГК-2 корректировать нарушения углеводного и липидного обмена в сравнении с референтными препаратами метформином (МЕТ) и глимепиридом (ГЛ). Материал и методы. Исследование выполнено на самцах и самках мышей CBA/lac в возрасте 8–9 нед. Для моделирования МС животных содержали на высококалорийной диете в течение 2 мес и 3 нед; с начала третьего мес на протяжении 3 нед внутрибрюшинно вводили тилоксапол в дозе 200 мг/кг 1 раз в 3 дня. Фармакологическую коррекцию проводили ежедневным пероральным введением МЕТ в дозе 250 мг/кг, ГЛ в дозе 4 мг/кг или соединения ГК-2 в дозе 10 мг/кг. Оценивали массу тела, уровень глюкозы натощак, толерантность к глюкозе, концентрацию инсулина, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, уровни общего холестерина, триацилглицеридов, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности. Результаты. Сочетание высококалорийной диеты и многократного введения тилоксапола воспроизводило у мышей обоего пола комплекс признаков МС, включавший увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе, увеличение общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. ГЛ преимущественно корректировал нарушения углеводного обмена. Эффекты МЕТ зависели от пола животных и исследуемого показателя. ГК-2 в дозе 10 мг/кг снижал уровень глюкозы у мышей обоего пола, уменьшал индекс HOMA-IR у самок и самцов, а также проявлял благоприятное влияние на показатели липидного обмена. Статистически значимое снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у самцов мышей с МС среди исследованных фармакологических воздействий было выявлено при применении ГК-2. Заключение. Сочетание высококалорийной диеты и дробного введения тилоксапола позволяет в сравнительно короткие сроки воспроизводить у мышей CBA/lac обоего пола комплекс нарушений, характерных для МС, и может использоваться для фармакологического скрининга. Соединение ГК-2 в дозе 10 мг/кг продемонстрировало способность корректировать нарушения углеводного обмена, сопоставимую с эффектом ГЛ, и проявило потенциально значимое влияние на отдельные показатели липидного профиля, что обосновывает его дальнейшее изучение как возможного фармакологического корректора метаболических нарушений.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/xretii А.С. Соломина, К.С. Качалов, А.В. Родина, А.Д. Дурнев
ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»,
Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская ул., 8
Литература
1. Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение-основа метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2021; 18 (2): 142–9. [Verbovoi A.F., Verbovaya N.I., Dolgikh Yu.A. Ozhirenie-osnova metabolicheskogo sindroma [Obesity is the basis of metabolic syndrome]. Ozhirenie i metabolism [Obesity and metabolism]. 2021; 18 (2): 142–9. DOI: 10.14341/omet12707 (In Russian)].
2. ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» (Переиздание). Межгосударственный. стандарт: изд. офиц.: дата введения 2016-07-01. Москва: Стандартинформ. 2019. [GOST 33215-2014 «Rukovodstvo po soderzhaniyu i ukhodu za laboratornymi zhivotnymi. Pravila oborudovaniya pomeshchenii i organizatsii protsedur» (Pereizdanie) [GOST 33215-2014 «Guidelines for accommodation and care of animals. Rules for the equipment of premises and the organization of procedures». (Reissue)]. Mezhgosudarstvennyj. standart: izd. ofic.: data vvedeniya 2016-07-01. Moscow: Standartinform. 2019 (In Russian)].
3. ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами». (Переиздание). Межгосударственный стандарт: изд. офиц.: дата введения 2016-07-01. Москва: Стандартинформ. 2019: 10. [GOST 33216-2014 «Rukovodstvo po soderzhaniyu i ukhodu za laboratornymi zhivotnymi. Pravila soderzhaniya i ukhoda za laboratornymi gryzunami i krolikami». (Pereizdanie) [GOST 33216-2014 «Guidelines for accommodation and care of animals. Species-specific provisions for laboratory rodents and rabbits». (Reissue)]. Mezhgosudarstvennyj. standart: izd. ofic.: data vvedeniya 2016-07-01. Moscow: Standartinform. 2019: 10 (In Russ.)].
4. Иванов С.В., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Дозозависимый эффект миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели диабета у крыс Вистар. Химико-фармацевтический журнал. 2021; 55 (4): 11–5. [Ivanov S.V., Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Dozozavisimyi effekt mimetika faktora rosta nervov GK-2 na modeli diabeta u krys Vistar [Dose-dependent effect of nerve growth factor mimetic GK-2 on the model of diabetes in wistar rats]. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2021; 55 (4): 11–5. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-4-11-15 (In Russian)].
5. Качалов К.С., Соломина А.С., Родина А.В., Алексеев И.В. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений у матерей и фетотоксических отклонений у потомства в модели гестационного сахарного диабета. Тезисы XII всероссийской конференции с международным участием «актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств и клинических испытаний медицинских изделий». Под ред. Э.Э. Звартау, Е.М. Крупицкого, Т.С. Ярославцевой, Г.Г. Дей. СПб.: Медиапапир, 2025; 65–6. [Kachalov K.S., Solomina A.S., Rodina A.V., Alekseev I.V. Farmakologicheskaya korrektsiya metabolicheskikh narushenii u materei i fetotoksicheskikh otklonenii u potomstva v modeli gestatsionnogo sakharnogo diabeta. Tezisy XII vserossiiskoi konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «aktual’nye voprosy doklinicheskikh i klinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv i klinicheskikh ispytanii meditsinskikh izdelii». Ed. by E.E. Zvartau, E.M. Krupitskogo, T.S. Yaroslavtsevoi, G.G. Dei. Saint-Petersburg: Mediapapir, 2025; 65–6 (In Russian)].
6. Качалов К.С., Соломина А.С., Родина А.В., Дурнев А.Д. Перспективная биологическая модель гестационного сахарного диабета с выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов у крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2025; 1: 53–9. [Kachalov K.S., Solomina A.S., Rodina A.V., Durnev A.D. Perspektivnaya biologicheskaya model’ gestatsionnogo sakharnogo diabeta s vyrazhennymi narusheniyami uglevodnogo i lipidnogo obmenov u krys [A promising biological model of gestational diabetes mellitus with specific impairments of carbohydrate and lipid metabolism in rats]. Farmakokinetika i Farmakodinamika [Pharmacokinetics and Pharmacodynamics]. 2025; 1: 53–9. DOI: 10.37489/2587-7836-2025-1-53-59 (In Russian)].
7. Качалов К.С., Соломина А.С., Родина А.В., Кулакова А.В, Жанатаев А.К., Дурнев А.Д. Индукция гипергликемии и сопутствующих биохимических и генотоксических изменений у мышей разных линий тилоксаполом. Молекулярная медицина. 2024; 22 (3): 45–52. [Kachalov K.S., Solomina A.S., Rodina A.V., Kulakova A.V, Zhanataev A.K., Durnev A.D. Induktsiya giperglikemii i soputstvuyushchikh biokhimicheskikh i genotoksicheskikh izmenenii u myshei raznykh linii tiloksapolom [Induction of hyperglycemia and accompanying biochemical and genotoxic changes in mice of different strains by tyloxapol]. Molekulyarnaya meditsina. 2024; 22 (3): 45–52. DOI: 10.29296/24999490-2024-03-07 (In Russian)].
8. Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 ноября 2023 г. №33 «О руководстве по работе с лабораторными (экспериментальными) животными при проведении доклинических (неклинических) исследований». [Rekomendatsii Kollegii Evraziiskoi ekonomicheskoi komissii ot 14 noyabrya 2023 g. №33 «O rukovodstve po rabote s laboratornymi (eksperimental’nymi) zhivotnymi pri provedenii doklinicheskikh (neklinicheskikh) issledovanii». https://www.alta.ru/tamdoc/23rk0033/?ysclid=ls1p7zh19e316171078 (In Russian)].
9. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств». [Reshenie Soveta Evraziiskoi ekonomicheskoi komissii ot 3 noyabrya 2016 № 81 «Ob utverzhdenii pravil nadlezhashchei laboratornoi praktiki Evraziiskogo ekonomicheskogo soyuza v sfere obrashcheniya lekarstvennykh sredstv». [The Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission dated November 3, 2016 № 81 «On approval of the rules of good laboratory practice of the Eurasian Economic Union in the field of circulation of medicines».] https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01211928/cncd_21112016_81 (In Russian)].
10. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., Маевский Е.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012; 891–943. [Sergienko V.I., Bondareva I.B., Maevskii E.I. Metodicheskie rekomendatsii po statisticheskoi obrabotke rezul’tatov doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. [Methodological recommendations on statistical processing of the results of preclinical studies of medicinal products]. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast’ pervaya [Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Part One]. Ed. by A.N. Mironov. Moscow: Grif i K Publ., 2012; 891–943 (In Russian)].
11. Чазова И.Е., Недогода С.В., Жернакова Ю.В., Сусеков А.В., Медведева И.В., Шестакова М.В. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2013; 43. [Chazova I.E., Nedogoda S.V., Zhernakova Yu.V., Susekov A.V., Medvedeva I.V., Shestakova M.V. Rekomendatsii po vedeniyu bol’nykh s metabolicheskim sindromom. Klinicheskie rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii. 2013; 43 (In Russian)].
12. Чигирь А.Г. Метаболический синдром: актуальные вопросы диагностики, эпидемиологии и профилактики в мире и в Российской Федерации. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2025; 25 (4): 95–105. [Chigir’ A.G. Metabolicheskii sindrom: aktual’nye voprosy diagnostiki, epidemiologii i profilaktiki v mire i v Rossiiskoi Federatsii [Metabolic Syndrome: Current Issues of Diagnosis, Epidemiology and Prevention Worldwide and in the Russian Federation]. Epidemiologiya i Vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccinal Prevention]. 2025; 25 (4): 95–105. DOI: 10.31631/2073-30462025-24-4-95-105 (In Russian)].
13. De Sousa J.A., Pereira P., da Costa Allgayer M., Marroni N.P., Ferraz A.D.B.F., Picada J.N. Evaluation of DNA damage in Wistar rat tissues with hyperlipidemia induced by tyloxapol. Exp. Mol. Pathol. 2017; 103 (1): 51–5. DOI: 10.1016/j.yexmp.2017.06.009.
14. Ivanov S.V., Ostrovskaya R.U., Olicheva V.V., Savina A.D., Terekhov R.P., Ilyasov I.R., Selivanova I. A., Gudasheva T. A. Low molecular weight ngf mimetic enhances the overall plasma antioxidant capacity in rats with streptozotocin-induced diabetes. Pharmaceutical Chemistry J. 2024; 57 (12): 1858–61. DOI: 10.1007/s11094-024-03089-y.
15. Noubiap J.J., Nansseu J.R., Lontchi-Yimagou E., Nkeck J.R., Nyaga U.F., Ngouo A.T., Tounouga D.N., Tianyi F.L., Foka A.J., Ndoadoumgue A.L., Bigna J.J. Global, regional, and country estimates of metabolic syndrome burden in children and adolescents in 2020: a systematic review and modelling analysis. Lancet Child Adolesc Health. 2022; 6 (3): 158–70. DOI: 10.1016/S2352-4642(21)00374-6.
16. Vatashchuk M.V., Bayliak M.M., Hurza V.V., Storey K.B., Lushchak V.I. Metabolic syndrome: lessons from rodent and drosophila models. BioMed Research International. 2022; 1: 5850507. DOI: 10.1155/2022/5850507.