Аннотация
Цель исследования. Внеклеточный матрикс (ВКМ) играет ключевую роль в прогрессировании глиобластомы (ГБ), формируя иммуносупрессивное опухолевое микроокружение и барьер для проникновения лекарств. В данном исследовании проведен интегративный анализ семи публично открытых массивов данных транскриптома ГБ с использованием двух аналитических подходов для выявления ключевых структурных генов ВКМ, отвечающих за ремоделирование опухоли и продолжительность жизни пациентов. Результаты. Выделены три генные сигнатуры, отражающие ключевые процессы ремоделирования ВКМ в ГБ. Сигнатура №1 (17 генов), сигнатура №2 (14 генов) и минимальная сигнатура №3 (COL4A1, COL4A2, AEBP1, TNC) – кандидатные генные панели для таргетной терапии и стратификации пациентов. Высокая экспрессия всех трех сигнатур значимо ухудшает выживаемость пациентов с ГБ (Kаплана–Майера парный лог-ранк тест p < 0,05). В обучающих когортах наиболее выраженную прогностическую значимость продемонстрировала сигнатура №2 согласно однофакторному и многофакторному регрессионному анализу Кокса (HR = 1,67 и p = 0,006; HR = 1,46 и p = 0,051). Независимая валидация в когортах CGGA693 и CGGA325 показала наибольшую воспроизводимость минимальной сигнатуры №3, которая сохраняла статистически значимую ассоциацию с общей выживаемостью в многофакторных моделях обеих когорт (p = 0,01). Заключение. Выявленные генные сигнатуры ВКМ представляют собой перспективные биомаркеры для стратификации пациентов по группам риска и таргетной терапии ГБ. Сигнатура №2 продемонстрировала наибольшую прогностическую значимость в обучающей когорте, тогда как минимальная сигнатура №3 показала наиболее устойчивые результаты при независимой валидации. Полученные данные требуют дальнейшей экспериментальной проверки и оценки клинической применимости выявленных генов в качестве диагностических маркеров и потенциальных терапевтических мишеней
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/nnpfai Д.О. Кузьмина, А.Е. Южалин
АНОО ВО «Научно-технологический университет Сириус»,
Российская Федерация, 354340, Федеральная территория Сириус, Олимпийский пр-кт, 1
Литература
1. Wei R., Zhou J., Bui B., Liu X. Glioma actively orchestrate a self-advantageous extracellular matrix to promote recurrence and progression. BMC Cancer. 2024. https://doi.org/10.1186/s12885-024-12751-3
2. Collado J., Boland L., Ahrendsen J.T., Miska J., Lee-Chang C. Understanding the glioblastoma tumor microenvironment: leveraging the extracellular matrix to increase immunotherapy efficacy. Front Immunol. 2024. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1336476
3. Barbosa L.C., Machado G.C., Heringer M., Ferrer V.P. Identification of established and novel extracellular matrix components in glioblastoma as targets for angiogenesis and prognosis. Neurogenetics. 2024. https://doi.org/10.1007/s10048-024-00763-x
4. Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2022. https://doi.org/10.3390/ijms23168835
5. de Sostoa, Jana et al. Targeting the extracellular matrix with Tenascin-C-specific CAR T cells extends survival in preclinical models of glioblastoma. J. for Immunotherapy of Cancer. 2025. https://doi.org/10.1136/jitc-2024-011382
6. Wei R., Xie H., Zhou Y. et al. VCAN in the extracellular matrix drives glioma recurrence by enhancing cell proliferation and migration. Front Neurosci. 2024. https://doi.org/10.3389/fnins.2024.1501906
7. Yin W., Zhu H., Tan J. et al. Identification of collagen genes related to immune infiltration and epithelial-mesenchymal transition in glioma. Cancer Cell Int. 2021; 21 (1): 276. https://doi.org/:10.1186/s12935-021-01982-0
8. Qian C., Xiufu W., Jianxun T. et al. A Novel Extracellular Matrix Gene-Based Prognostic Model to Predict Overall Survive in Patients With Glioblastoma. Front Genet. 2022. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.851427
9. Li J., Pan H., Wang Y. et al. Construction of an Extracellular Matrix–Related Risk Model to Analyze the Correlation Between Glioblastoma and Tumor Immunity. Biomed Res Int. 2025. https://doi.org/10.1155/bmri/2004975
10. Hynes R.O., Naba A. Overview of the matrisome-An inventory of extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a004903
11. Wang H., Yao L., Chen J. et al. The dual role of POSTN in maintaining glioblastoma stem cells and the immunosuppressive phenotype of microglia in glioblastoma. J. Exp Clin Cancer Res. 2024. https://doi.org/10.1186/s13046-024-03175-9
12. Zhang X., Sun X., Guo C., Li J., Liang G. Cancer-associated fibroblast-associated gene IGFBP2 promotes glioma progression through induction of M2 macrophage polarization. Am. J. Physiol Physiol. 2024; 326 (1): 252–68. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.1054152
13. Zhao L., Wang Y., Mu P. et al. IGFBP3 induces PD-L1 expression to promote glioblastoma immune evasion. Cancer Cell Int. 2024. https://doi.org/10.1186/s12935-024-03234-3
14. Zhang Y., Xiao X., Yang G. et al. STAT3/TGFBI signaling promotes the temozolomide resistance of glioblastoma through upregulating glycolysis by inducing cellular senescence. Cancer Cell Int. 2025; 25 (1): 127. https://doi.org/10.1186/s12935-025-03770-6
15. Bai J., Zhao Y., Shi K. et al. HIF-1α-mediated LAMC1 overexpression is an unfavorable predictor of prognosis for glioma patients: evidence from pan-cancer analysis and validation experiments. J. Transl Med. 2024. https://doi.org/10.1186/s12967-024-05218-3
16. Chen M., Ba H., Lu C., Dai J., Sun J. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) promotes angiogenesis through the demethylation of the fibromodulin (FMOD) promoter in glioblastoma. Med Sci Monit. 2018. https://doi.org/10.12659/MSM.911669
17. Zhao Y., Zhang X., Yao J., Jin Z., Liu C. Expression patterns and the prognostic value of the EMILIN/Multimerin family members in low-grade glioma. PeerJ. 2020. https://doi.org/10.7717/peerj.8696
18. Narayan V., Jaiswal J., Sugur H. et al. Proteomic profiling of medulloblastoma reveals novel proteins differentially expressed within each molecular subgroup. Clin Neurol Neurosurg. 2020. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2020.106028
19. Hu Y., Pioli P.D., Siegel E. et al. EFEMP1 suppresses malignant glioma growth and exerts its action within the tumor extracellular compartment. Mol Cancer. 2011. https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-123
20. Liu X., Song J., Zhou Z. et al. Establishment of an alternative splicing prognostic risk model and identification of FN1 as a potential biomarker in glioblastoma multiforme. Sci Rep. 2025; 15 (1): 6716. https://doi.org/10.1038/s41598-025-91038-4
21. Wang K., Wan J., Zheng R. et al. SPP1 as a Prognostic and Immunotherapeutic Biomarker in Gliomas and Other Cancer Types: A Pan-Cancer Study. J. Inflamm Res . 2025. https://doi.org/10.2147/JIR.S505237
22. Gao L., Zhang R., Zhang W. et al. Integrated bioinformatics analysis and experimental validation on malignant progression and immune cell infiltration of LTBP2 in gliomas. BMC Cancer. 2024. https://doi.org/10.1186/s12885-024-12976-2
23. Li X., Oh J.S., Lee Y. et al. Albumin-binding photosensitizer capable of targeting glioma via the SPARC pathway. Biomater Res. 2023; 27 (1): 23. https://doi.org/10.1186/s40824-023-00360-3
24. Gagliardi F. et al. Enhanced SPARCL1 expression in cancer stem cells improves preclinical modeling of glioblastoma by promoting both tumor infiltration and angiogenesis. Neurobiology of Disease. 2020. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104705
25. Mammoto T. et al. Role of collagen matrix in tumor angiogenesis and glioblastoma multiforme progression. The Am. J. of pathology. 2013; 183 (4): 1293–305. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.06.026
26. Guo K., Song L., Chang J., Cao P., Liu Q. AEBP1 Promotes Glioblastoma Progression and Activates the Classical NF-κB Pathway. Behav Neurol. 2020. https://doi.org/10.1155/2020/8890452
27. Wang K. et al. Molecular characterization of AEBP1 at transcriptional level in glioma. BioMed Research International. 2021. https://doi.org/10.1155/2021/5579359
28. Sekiguchi S. et al. Pan-Cancer Analysis Reveals AEBP1-Collagen Co-Expression and Its Potential Role in CAF-Mediated Tumor Stiffness. Int. J. of Molecular Sciences. 2025. https://doi.org/10.3390/ijms262311474
29. Zhang, Zhen et al. Multi-omics profiling-derived signature links cellular ecosystem to glioblastoma prognosis. Iscience 29.6. 2026; 115982. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.115982
30. Vishnoi M. et al. A prognostic matrix gene expression signature defines functional glioblastoma phenotypes and niches. Communications Biology 9.1. 2026; 18. https://doi.org/10.1038/s42003-025-09245-8
31. Liu L. et al. AEBP1 inhibition reduces cell growth and PI3K/AKT pathway while less regulates cell mobility in hepatocellular carcinoma. World Journal of Surgical Oncology. 2025. https://doi.org/10.1186/s12957-025-03750-0
32. Nadal L. et al. Novel human monoclonal antibodies specific to the alternatively spliced domain D of Tenascin C efficiently target tumors in vivo. In MAbs – Taylor & Francis. 2020. https://doi.org/ 10.1080/19420862.2020.1836713