Abstract
Tuberculosis remains one of the leading causes of death from infectious diseases in the world. According to WHO data, tuberculosis
is diagnosed annually in more than 100 million people and causes 4.5 thousand deaths. Despite a steady decline in the main
epidemiological indicators for tuberculosis, the drug resistance of Mycobacterium tuberculosis (MBT) continues to increase steadily,
Компенсаторные мутации как механизм сохранения вирулентности и жизнеспособности...
20 2022, т. 20, №2 Молеккуулярная медицина
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез (ТБ) по-прежнему остается одной из
основных причин смерти от инфекционных болез-
ней в мире. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире
ТБ заболевают до 10 млн человек, и около 1,5 млн
человек умирают от этой болезни, иными словами,
каждый день от него умирают почти 4,5 тыс. человек,
почти 30 тыс. человек заболевают им [1].
«Успешность» ТБ-инфекции основана на жиз-
неспособности («фитнес»), определяемой, в основ-
ном по скорости роста микобактерий туберкулеза
(МБТ), вирулентности и лекарственной устойчиво-
сти (ЛУ).
Несмотря на стойкое снижение основных эпи-
демиологических показателей по ТБ, продолжается
неуклонное повышение лекарственной резистент-
ности МБТ. По данным СПб НИИ фтизиопульмо-
нологии наблюдается стремительное возрастание
ЛУ МБТ при всех локализациях ТБ, причем при
внелегочной локализации даже опережающими
темпами [2]. Одной из причин возрастания ЛУ МБТ
является относительно небольшое количество про-
тивотуберкулезных препаратов (ПТП). Спустя >60
лет после получения первого эффективного про-
тивотуберкулезного антибактериального препара-
та (АБП) стрептомицина на фармакологическом
рынке появились только 2 новых лицензированных
препарата, созданных специально для борьбы с ЛУ
штаммами МБТ, – бедаквилин (2012) и деламанид
(2014) [3]. С 2017 г. в РФ к этим препаратам добав-
лен линезолид.
Наиболее опасно распространение множествен-
ной (МЛУ) и широкой (ШЛУ) ЛУ МБТ. МЛУ – это
устойчивость МБТ одновременно к изониазиду и ри-
фампицину, независимо от наличия или отсутствия
резистентности к другим ПТП. ШЛУ – это МЛУ +
резистентность к одному или обоим фторхинолонам
(левофлоксацин, моксифлоксацин) + устойчивость
по крайней мере к одному из дополнительных препа-
ратов группы А (бедаквилин, линезолид) [4].
В настоящее время выявлена и тотальная ЛУ
(ТЛУ) МБТ ко всем применяемым ПТП [5]. Нараста-
ние ЛУ МБТ ВОЗ определила как глобальную угрозу
человечеству [6], тем более что в последние годы при-
чиной смерти больных ТБ в 98% случаев являются
мультирезистентные штаммы [7].
Существует мнение, что если не препятствовать
появлению и развитию МЛУ/ШЛУ-штаммов, то
очень скоро мир повсеместно может столкнуться с
ТЛУ МБТ к препаратам I, II и резервного ряда, при
этом смертность от ТБ к 2050 г. сможет превзойти та-
ковую от онкологических заболеваний [8].
Механизмы развития лекарственной устойчивости
микобактерий туберкулеза
В основе развития ЛУ МБТ, как и любых других
инфекционных микроорганизмов, лежит селекция,
то есть отбор и преимущественное выживание МБТ,
имеющих мутации в генах, ассоциированных с устой-
чивостью к антибактериальным агентам, при воздей-
ствии ПТП.
Микробные организмы используют ряд меха-
низмов, обусловливающих ЛУ. Эти механизмы ус-
ловно можно разделить на 3 категории: барьерный
механизм (изменение проницаемости клеточных
стенок и мембран – у МБТ это толстая восковая
гидрофобная клеточная стенка), разложение или
инактивация ферментами (например β-лактамаза
как причина природной резистентности микобак-
терий к β-лактамным АБП). Модификация (или
сверхэкспрессия) мишени АБП, происходящая
благодаря изменению нуклеотидной последова-
тельности соответствующих генов и, как следствие,
изменение метаболизма, тем самым снижающее
аффинность связывания АБП. Типичным приме-
ром этого является природная устойчивость МБТ
к макролидным и линкозамидным АБП. Другим
примером, демонстрирующим способность M.
tuberculosis нейтрализовать действие лекарства по-
средством ферментативной модификации его ми-
and according to the Saint-Petersburg Research Institute for Phthisiopulmonology data that occures in all its localizations. There is a
dangerous spread of multiple and broad drug resistance of MBT, and, most alarmingly, total resistance of MBT to all anti-tuberculosis
drugs.
The purpose of the review is to summarize current data on compensatory mutations that pose a serious threat, allowing to preserve the
viability and virulence of drug-resistant forms of M. tuberculosis.
Material and methods. The literature search was carried out using databases eLIBRARY.RU, MedLine, PubMed for 2000 – 2021.
Results. MBT drug resistance, unlike other infections, results from accumulation of chromosomal mutations, rather than from
plasmids and mobile genetic elements. Currently, mutations in genes associated with resistance to almost all anti-tuberculosis drugs
are known.
Drug resistance acquisition has pleiotropic effects, i.e. it is associated with known biological costs, often reducing the viability and
virulence of MBT. But numerous studies have established that in the course of MBT evolution, so-called compensatory mutations are acquired
in other genes, that can interact epistatically with resistance mutations, thereby reducing the «cost» of adaptiveness while maintaining the
viability and virulence of the pathogen.
Conclusion. The current crisis of classical antibacterial therapy necessitates further in-depth study of compensatory mutations, mainly
to find «antimutators» as an alternative therapy to improve the effectiveness of tuberculosis treatment.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, drug resistance, mechanisms of development, pleiotropic effects of resistance, compensatory
mutations, search for «antimutators
Keywords
Authors and affiliations
B.I. Vishnevsкiy
St. Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation,
Ligovsky pr. 2–4, St. Petersburg, 191036, Russian Federation