Аннотация
Введение. Посттранскрипционные и посттрансляционные изменения белка альфа-синуклеина рассматриваются как важные звенья в патогенезе болезни Паркинсона (БП) и мультисистемной атрофии (МСА). Регуляция стабильности мРНК и трансляционной активности в основном обеспечивается 3-нетранслируемой областью (3’UTR) гена. Доля длинных 3’UTR (3’UTR-L) в настоящее время рассматривается как фактор риска при БП. Цель исследования. Оценить долю SNCA транскриптов с 3’UTR-L у больных с БП, МСА и влияние однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в данном гене на соотношение 3’UTR-L/тотальная мРНК SNCA. Материал и методы. В исследование были включены 84 пациента российской популяции с БП, 50 пациентов с МСА и 49 здоровых добровольцев. Концентрация мРНК SNCA и 3’UTR-L определялась в лейкоцитах крови методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Доля 3’UTR-L выражалась в проценте от суммарной мРНК SNCA. Определение ОНП проводили методом секвенирования. Результаты. В целом доля 3’UTR-L значимо не отличалась в группах с БП, МСА и контрольной группе: при БП медиана доли 3’UTR-L составила 30,9%, при МСА – 28,5%, в контрольной группе – 29,8%, p = 0,21. Снижение доли 3’UTR-L на 15–21% относительно медианного значения для группы было выявлено у пациентов с БП в ассоциации с генотипом «риска» GG в rs356168, rs356165 и rs3756063; в группе пациентов с МСА снижение на 13–15% отмечалось также в связи c генотипом GG в rs356168, rs356165 и генотипом СС в rs2737029. Повышение доли 3’UTR-L на 17% отмечалось только в группе БП у носителей «протективного» генотипа AA в rs356168 и rs356165. Заключение. Обнаружение ассоциации 3’UTR-L с ОНП в регуляторных областях SNCA указывает на потенциальную роль данных ОНП в регуляции трансляции альфа-синуклеина посредством синтеза транскриптов с разной трансляционной активностью.
Ключевые слова
Авторы и аффилиации
https://elibrary.ru/belloh Л.С. Карань(1), Н.Ю. Абрамычева(1), И.В. Минаев(1), Т.А. Крутякова2, А.О. Протопопова(1),
А.Р. Проценко(1), И.А. Бердалина(1), Е.Ю. Федотова(1), С.Н. Иллариошкин(1),
1-ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук», Российская Федерация, 125367, Москва,
Волоколамское шоссе, 80; 2-ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1
Литература
Junn E., Lee K.W., Jeong B.S., Chan T.W., Im J.Y., Mouradian M.M. Repression of alpha-synuclein expression and toxicity by microRNA-7. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (31): 13052–7. DOI: 10.1073/pnas.0906277106.
2. Doxakis E. Post-transcriptional regulation of alpha-synuclein expression by mir-7 and mir-153. J. Biol. Chem. 2010; 285 (17): 12726–34. DOI: 10.1074/jbc.M109.086827.
3. Uwatoko H., Hama Y., Iwata I.T., Shirai S., Matsushima M., Yabe I., Utsumi J., Sasaki H. Identification of plasma microRNA expression changes in multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Mol. Brain. 2019; 12 (1): 49. DOI: 10.1186/s13041-019-0471-2.
4. Soldner F., Stelzer Y., Shivalila C.S., Abraham B.J., Latourelle J.C., Barrasa M.I., Goldmann J., Myers R.H., Young R.A., Jaenisch R. Parkinson-associated risk variant in distal enhancer of α-synuclein modulates target gene expression. Nature. 2016; 533 (7601): 95–9. DOI: 10.1038/nature17939.
5. Marchese D., Botta-Orfila T., Cirillo D., Rodriguez J.A., Livi C.M., Fernández-Santiago R., Ezquerra M., Marti M.J., Bechara E., Tartaglia G.G. Catalan M.S.A. Registry (CMSAR). Discovering the 3’ UTR-mediated regulation of alpha-synuclein. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (22): 12888–903. DOI: 10.1093/nar/gkx1048.
6. Rhinn H., Qiang L., Yamashita T., Rhee D., Zolin A., Vanti W., Abeliovich A. Alternative α-synuclein transcript usage as a convergent mechanism in Parkinson’s disease pathology. Nat Commun. 2012; 3: 1084. DOI: 10.1038/ncomms2032.
7. Sotiriou S., Gibney G., Baxevanis A.D., Nussbaum R.L. A single nucleotide polymorphism in the 3’UTR of the SNCA gene encoding alpha-synuclein is a new potential susceptibility locus for Parkinson disease. Neurosci Lett. 2009; 461 (2): 196–201. DOI: 10.1016/j.neulet.2009.06.034.
8. Bae B., Miura P. Emerging Roles for 3’ UTRs in Neurons. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (10): 3413. DOI: 10.3390/ijms21103413
9. Blažeković A., Jerčić K.G., Borovečki F. SNCA 3’ UTR Genetic Variants in Patients with Parkinson’s Disease. Biomolecules. 2021; 11 (12): 1799. DOI: 10.3390/biom11121799.
10. Satake W., Nakabayashi Y., Mizuta I. et al. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson’s disease. Nature genetics. 2009; 41: 1303–7. DOI: 10.1038/ng.485
11. Simon-Sanchez J., Schulte C., Bras J.M. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson’s disease. Nature genetics. 2009; 41: 1308–12. DOI: 10.1038/ng.487
12. Nalls N.A., Plagnol V., Hernandez D.G. International Parkinson Disease Genomics Consortium. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 2011; 377 (9766): 641–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)62345-8
13. Szwedo A.A., Pedersen C.C., Anastasia Ushakova A et al. Association of SNCA Parkinson’s Disease Risk Polymorphisms With Disease Progression in Newly Diagnosed Patients. Frontiers in Neurology. 2021; 11: 620585. DOI: 10.3389/fneur.2020.620585
14. Zhang Y., Shu L., Qiying Sun O. et al. A Comprehensive Analysis of the Association Between SNCA Polymorphisms and the Risk of Parkinson’s Disease. Front Mol. Neurosci. 2018; 11: 391. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00391
15. Абрамычева Н.Ю., Карань Л.С., Протопопова А.О., Минаев И.В., Бердалина И.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Полиморфные варианты гена SNCA и риск развития синуклеинопатий. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2025; 19 (1): 43–52. DOI: 10.17816/ACEN.1220. [Abramycheva N., Karan L., Protopopova A., Minaev I., Berdalina I., Fedotova E., Illarioshkin S. Polymorphisms in the SNCA gene and the risk of synucleopathy. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2025; 19 (1): 43–52. DOI: 10.17816/ACEN.1220
16. Soldner F., Stelzer Y., Shivalila C.S., Abraham B.J., Latourelle J.C., Barrasa M.I., Goldmann J., Myers R.H., Young R.A., Jaenisch R. Parkinson-associated risk variant in distal enhancer of α-synuclein modulates target gene expression. Nature. 2016; 533 (7601): 95–9. DOI: 10.1038/nature17939.
17. Locascio J.J., Eberly S., Liao Z., Liu G., Hoesing A.N., Duong K., Trisini-Lipsanopoulos A., Dhima K., Hung A.Y., Flaherty A.W., Schwarzschild M.A., Hayes M.T., Wills A.M., Shivraj Sohur U., Mejia N.I., Selkoe D.J., Oakes D., Shoulson I., Dong X., Marek K., Zheng B., Ivinson A., Hyman B.T., Growdon J.H., Sudarsky L.R., Schlossmacher M.G., Ravina B., Scherzer C.R. Association between α-synuclein blood transcripts and early, neuroimaging-supported Parkinson’s disease. Brain. 2015; 138 (9): 2659–71. DOI: 10.1093/brain/awv202.
18. Pihlstrøm L., Berge V., Rengmark A., Toft M. Parkinson’s disease correlates with promoter methylation in the α-synuclein gene. Mov Disord. 2015; 30 (4): 577–80. DOI: 10.1002/mds.26073.
19. Wei Y., Yang N., Xu Q., Sun Q., Guo J., Li K., Liu Z., Yan X., Zhu X., Tang B. The rs3756063 polymorphism is associated with SNCA methylation in the Chinese Han population. J. Neurol Sci. 2016; 367: 11–4. DOI: 10.1016/j.jns.2016.05.037.